一、通過連續Michael加成和aldol反應構建三碳橋環骨架

1989年，嵇汝運等人[5]以Michael-Aldol串聯反應為關鍵步驟首次完成石杉堿甲的全合成(Scheme1)。他們以乙酰乙酸乙酯為起始原料，用已知的方法合成了化合物3，進而在此基礎上合成了中間體2-甲氧基-6-羰基-7,8-二氫-5-喹啉羧酸酯7，然后在堿性條件下與異戊烯醛發生串聯反應得到三碳橋環化合物8。隨后甲磺酸酯化，再消除形成環內雙鍵化合物10，然而這一步消除反應的收率比較低，僅為30%。隨后再經Wittig反應構筑環外雙鍵，但所形成雙鍵的構型大部分為非理想的順式。最后經Curtius重排和去保護完成外消旋化石杉堿甲的全合成。此路線中有多步反應涉及立體性問題因而總產率不到1%。同年，Kozikowski等[6]亦報道了外消旋石杉堿甲的全合成(Scheme2)。他們用不同的方法合成了化合物7，隨后經類似的轉化完成了合成。但在他們的合成路線中，通過PhSH/AIBN自由基雙鍵順反轉化解決了嵇汝運合成路線中雙鍵構型問題，使化合物14(E/Z=10:90)轉化為15(E/Z=95:5)。

關于中間體7，除了Scheme1和2合成的途徑外，還有幾種不同的合成方法，詳述參見以往的綜述。天然石杉堿甲的活性是其對映體活性的38倍[3a]，且消旋石杉堿甲難以拆分或拆分效率低，因而合成具有光學活性的石杉堿甲具有重要意義。1991年，Kozikowski等人[7]提出立體選擇性合成石杉堿甲的關鍵是在手性輔助劑(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的條件下進行的不對稱Michael和Aldol成環反應，其ee值可以達到80%(Table1)。但這種手性輔助試劑需要化學計量且比較昂貴。1995年，陳衛平等[8]人以10mol%奎寧堿進行催化橋環產物的合成，轉化為10后，經重結晶ee值可達到65%。隨后他們完成了光學活性石杉堿甲的合成。為了進一步提高反應的立體選擇性，Terashima[9]在大量篩選之后發現1當量的(-)-辛可尼丁能夠催化串聯反應生成8，產率為43%，轉化為10后，ee值達到64%，重結晶后能達到99%ee值，但10的產率僅為37%。2003年，馬大為課題組[10]把胍類催化劑引入到石杉堿甲的不對稱合成中，他們發現20mol%胍類催化劑能使手性酯（由β-酮酯與benzyl(s)-lactate交換形成）與甲基丙烯醛進行不對稱的Michael-aldol反應，產率為92%，轉化為10后,其ee值達到73。2%。2012年，姚祝軍課題組[11]發現在10mol%金雞納堿衍生物催化下，在克級規模的實驗中獲得橋環產物10，其ee值達到95%(Table1)。

二、鈀催化的雙烯丙基取代反應構建三碳橋環化合物

1993年，Kozikowski小組[12]將鈀催化構建雙環[3。3。1]環辛烷類橋環產物的方法[13]應用到外消旋石杉堿甲的全合成中（Scheme3），他們以β-酮酯7為底物，在醋酸鈀催化下與2-亞甲基丙二醇醋酸酯進行烯丙基取代反應，以92%的產率得到關鍵中間體三碳橋環化合物16。

1997年，Terashima小組[9,14]報道了鈀催化7的不對稱烯丙基取代反應。他們通過一系列篩選發現含二茂鐵的手性磷配體17(Figure1)可以92%的產率得到環化產物，然后在三氟甲磺酸作用下轉化為環內雙鍵產物10，ee值為64%，多次重結晶后達99%，但收率僅為37%。

1998年，白東魯小組[15]也報道了β-酮酯7在鈀催化下不對稱的雙環化反應，他們發現了一個含二茂鐵的手性磷配體18(Figure1)能使環化反應產物16的ee值達到52。1%，但產率僅為49%。隨后，他們報道[16]了一種新的含二茂鐵的手性磷配體19(Figure1)，能使環化產物16的ee值達到90。3%，同時產率也提高到82。0%，最終以40%的總產率完成了從β-酮酯7到手性石杉堿甲的合成。

2000年，Langlois報道[17]了鈀催化的手性β-酮酯烯丙基化反應。(-)-2-苯基環己醇與β-酮酯7發生酯交換后，在四甲基胍和Pd(PPh3)4存在下，以92%ee值和75%產率獲得雙環化產物21(Scheme4)。值得一提的是，他們發現化合物22環外雙鍵轉化為環內雙鍵以及C13-C14雙鍵順反異構轉化可以在一鍋內通過三氟甲磺酸處理完成，實現高度區域和立體選擇性，而不必采用自由基反應促使雙鍵順反異構化。

2012年，由英國、印度、美國和瑞士等國眾多科學家組成的團隊報道了一條石杉堿甲合成工藝[18](Scheme5)。他們選擇了由Kozikowski小組在1993年報道的合成路線作為研究對象，同時采用Terashima和Qian路線中的一些優點，通過對每一步反應條件的優化，實現了百克級石杉堿甲的合成，整個合成路線用了九次純化處理但無需柱層析，為工業化生產石杉堿甲打下了良好的基礎。在合成三碳橋環骨架的關鍵步驟中，研究人員篩選了三十多個磷配體，發現了最優配體TaniaphosligandSL-T002-1，同時他們對反應溫度、溶劑、催化劑和濃度進行了考察，最終以73%的產率和99%ee值得到關鍵中間體16。盡管該工藝方案適合規模化生產，但卻存在一些美中不足之處。其一，總產率不高，根據報道的數據計算總產率僅為3。2%。其二，催化劑配體非常昂貴，由于無商業化銷售，因而需要定制合成。其三，雙鍵順反自由基轉化中，由于大量使用苯硫酚(8。7eq。)，使實驗室味道難聞。其四，大量疊氮化合物DPPA的使用，使工業化生產存在一定的危險性。

三、通過分子內的Heck反應構建三碳橋環骨架

2000年、2003年和2007年，Mann小組連續三次[19]報道了利用Heck反應作為關鍵步驟進行石杉堿甲的合成研究，他們通過分子內Heck反應區域選擇性構筑了橋環骨架，并首次完成了石杉堿甲的匯聚的形式合成(Scheme6)。他們以2-環己烯酮29為原料，首先通過Baylis-Hillmann反應進行羥甲基化，隨后TBS保護得到30，然后與片斷31進行對接得到化合物32。化合物32在Luche條件下還原羰基得到化合物33（syn/cis=92/8,未分離），隨后在鈀試劑催化下發生Heck反應，得到相應構型的產物34和35。35再經過一系列的轉化得到中間體10，最終合成了石杉堿甲的消旋體。此合成路線雖為匯聚合成，但線性步驟長達19步，因此合成效率比較低下，不易大量制備。

2012年,孫炳峰和林國強小組[20]報道了一條高效的全合成工作，其中一個關鍵反應也是通過Heck反應構建三環骨架(Scheme7)。他們以市場上便宜易得的（R）-胡薄荷酮39為原料，通過烯醇三氟甲磺酸酯化、臭氧氧化及Buchwald-Hartwig氨基化三步反應得到重要中間體41，隨后與另一片段42對接得到羰基化產物43,然而在利用Heck反應構建三碳橋環時，羰基化合物43未能得到理想的環化產物，并且化合物44及其多種含不同保護基的衍生物也未能合成目標環化產物。最終，他們發現化合物41中的羰基還原為羥基后，α-羥基和β-羥基混合物在Heck反應條件下順利地給出了三碳橋環產物，經氧化后得到關鍵中間體45。雖然Wittig反應和Julia烯烴化反應未能引入環外雙鍵，但隨后他們發現在無堿條件下，SOCl2能有效地將羥基轉化為烯鍵同時脫除了Boc保護基。最終，在溴化氫水溶液中，化合物46脫去甲基并使雙鍵遷移得到石杉堿甲。此路線共10步合成步驟，總收率達到17%。相對以往路線，有了很大改進。

四、通過分子內羰基α位烷基化實現三碳橋環骨架的構筑

1998年，Mann小組[21]探索了分子內羰基烷基化反應在合成石杉堿甲骨架中的應用(Scheme8)。他們首先將化合物47制成銅鋰化合物48，隨后與烯酮化合物49進行Michael加成反應，產率達80%。經過脫保護、溴化及氧化得到52，再在低溫下以LDA處理，但最終得到的產物是吡喃并吡啶酮54，而未能得到合成石杉堿甲的關鍵中間體53。

2001年，Kozikowski[22]成功地通過羰基α位芳基化構建了石杉堿甲橋環骨架(Scheme9)。化合物55經2當量LDA處理形成雙負離子，進而與化合物56發生羰基α位芳基化得到化合物57，然后再經過LDA處理發生SNAr型取代反應或在三苯基磷氯化鈀催化下發生分子內芳基化反應實現關環得到石杉堿甲核心骨架化合物58。他們還發現在更多強堿例如3~4當量四甲基哌啶鋰處理下，化合物55與56可以一鍋反應的方式直接得到化合物58。最后經過多步反應完成石杉堿甲的合成。此種橋環合成的途徑僅在專利中描述，未見公開文獻提及，因而反應的真實性有待實踐檢驗。

2011年，Herzon小組[23]以類似的步驟通過7步反應完成了石杉堿甲的合成(Scheme10)。他們以化合物59和42作為原料，經過串聯的共軛加成和烯醇烷基化得到化合物60，隨后在動力學條件控制下，在羰基α位引入腈基得到化合物61。從化合物61到62形成三碳橋環骨架是合成的關鍵步驟，作者分別對幾種催化劑和堿進行了比較最終確定了Pd(Pt-Bu)3/NaOt-Bu體系，以幾乎定量的產率得到關鍵中間體62。他們發現引入雙鍵的的Wittig反應需要在濃度為0。01M下才能較好地實現雙鍵E:Z（5:1）比值。隨后通過氧化去除硅基引入羥基，在Burgess試劑作用下失去一分子水產生環內雙鍵。然而他們在水解氰基時遇到了困難，由于空間位阻的因素，作者探索了一系列條件后最終發現金屬鉑化合物65能夠有效地將氰基轉換為酰胺，接著以高價碘試劑PIFA氧化并通過Hoffmann重排引入氨基，脫除甲醚得到石杉堿甲。整條路線僅需三個柱層析純化步驟，總產率為35~45%。相比以往其它路線，該路線可以實現實驗室克級規模合成石杉堿甲。然而本路線也存在一些不足之處，使其難以成為工業化路徑。其一，催化劑Pd(Pt-Bu)3和鉑試劑65都是非常昂貴的試劑，它們的使用大大提高了成本。其二，原子經濟性問題，二甲基苯基硅保護基的引入和脫除及Wittig反應中產生大量的三苯氧磷都不經濟。其三，原料化合物59[24]和42均需要多步合成，因而并不顯得簡潔。其四，Wittig反應中，雙鍵E:Z比例需在較稀的反應濃度下(0。01M)才能達到較好結果。由于較多Z型副產物的存在，最終產物的純化比較困難。

五、通過自由基反應構建石杉堿甲的三碳橋環核心骨架

2002年，Yang小組[25]報道了一種構建石杉堿甲橋環骨架的新途徑(Scheme11)。他們利用前人報道過的三價錳試劑調控的氧化自由基偶聯的方法[26]，成功實現了化合物67到石杉堿甲關鍵中間體10的轉化，但該反應的區域選擇性并不理想，環外雙鍵化合物16成為主要產物。所幸化合物16在三氟甲磺酸處理下可以很容易地轉化為化合物10。

2006年，Caprio小組[27]報道了另外一種通過自由基環合構建石杉堿甲橋環骨架的方法(Scheme12)。他們通過兩種途徑合成了中間體70。他們首先用化合物47與3-環己烯-1-酮發生類似Alder反應，一步獲得化合物70，但產率僅為9%。改用烯烴復分解閉環反應經多步操作可以較好的產率得到化合物70。化合物70的吡啶芐位以強堿去質子后與苯基氯化硒反應得到化合物71。化合物71在自由基條件下發生分子內環合以中等產率得到關鍵中間體72，但該反應生成較多的副產物70使該方法的實用性大大降低。隨后，Caprio小組[28]優化了這一方法。他們發現，當化合物71中羥基被TES保護后，可以大幅度地提高環化反應的產率，其產率可達73%（化合物72中羥基被TES保護）。在另外一條合成途徑中(Scheme13)，他們以化合物73為原料，通過甲酰化，苯硒取代，Wittig反應和Diels-Alder反應及還原等多步反應得到化合物79。然后環合得到目標產物80，但該自由基環合反應的產率僅為29%。另外從化合物74合成硒化物75的產率也非常低，三步反應的總產率只有27%。

六、通過烯烴-正離子環化（cation-olefincyclization）構建三碳橋環骨架

2009年，Fukuyama小組[29]報道了一種新的手性合成石杉堿甲的途徑，其關鍵步驟為酸誘導的烯烴離子化成環反應構建三碳橋環(Scheme14)。他們以外消旋酸酐82作為起始原料，在奎寧的誘導下實現去對稱化得到高光學純度（93%ee）的酸83，催化氫化得到內酯化合物84。在2當量強堿KHMDS存在下打開呋喃環，同時與甲基烯丙基溴反應實現區域立體選擇性的烷基化而得到高烯丙醇化合物86。三乙氧基氧化釩催化環氧化及Swern氧化給出不飽和烯酮88。化合物88在三氟甲磺酸催化下通過烯烴對烯酮的加成構建了三碳橋環骨架89，產率61%。隨后經一系列反應實現了2-甲氧基吡啶部分的合成得到化合物96。96在轉化為烯丙基氯化物97后，采用三乙基硼氫化鋰還原及TMSI脫甲基實現了石杉堿甲的合成。此合成路線包含了23步反應，最終以1。8%的總產率得到目標產物。

七、通過分子內的Aza-Prins反應構建三碳橋環骨架

2013年，美國White小組[30]報道了一條新穎的合成路線(Scheme15)，其特色在于兩次用到環丁烷裂解反應。他們首先利用反Aldol裂解反應使中間體105開環再氧化形成吡啶酮環，然后用中間體異丙烯基環丁烷113進行串聯反應，即其在酸性條件下形成亞胺，再發生分子內氮雜Prins反應同時伴隨環丁基甲基陽離子誘發的定向裂解反應高效地給出三碳橋環骨架28。然而與其它合成路線相比，該合成途徑長達23步，并且有兩步反應產率低于40%，因而在大量制備時沒有優勢。

八、結論與展望

石杉堿甲作為治療老年性癡呆的藥物，其天然提取物在世界市場上的交易價格為每公斤五十萬美元，是黃金價格的數倍，因此石杉堿甲又被稱為“千金腦”。目前，石杉堿甲作為保健食品在美國銷售，在中國作為藥物（商品名哈伯因）使用，同時進一步的臨床研究也需要大量的石杉堿甲。然而由于其在植物中含量有限，存在形式多樣，同時還伴有一些成分復雜結構類似的共生物堿，僅依靠從植物中提取，實乃“杯水車薪”。所以二十多年來，石杉堿甲的合成研究一直是有機合成化學家和藥物學家的熱點課題。其合成從初始階段的消旋體合成發展到手性合成，反應步驟逐步減少，立體選擇性和總收率不斷提高。然而，綜觀目前為止所報道的各種合成方法，均具有一定的局限性，很難以較低成本大量得到高光學活性的石杉堿甲。因而，尋找一種更加簡短、高效、實用的合成途徑今后依然會是化學家和藥物學家追逐的熱點。

本文作者：鄭書巖 郁春輝 沈征武 單位：上海中醫藥大學中藥學院 巴塞利亞藥業中國有限公司