結構接近化合物中簡單結構變換的創造性判斷與證據適用

　　摘要：結構接近化合物是藥物化合物專利申請常見的保護對象。如何對結構接近化合物的簡單結構變換的顯而易見性進行充分認定，是對此類專利申請進行創造性判斷的關鍵點。以兩個復審決定為例說明，通過多證據多角度的分析說理可以提高此類專利申請的創造性判斷的準確性和客觀性。

　　本文源自科技與創新,2020(18):9-10.《科技與創新》雜志為國家新聞出版署批準，面向國內外公開發行的“全國綜合性科技學術期刊”，由山西省科學技術協會主管、山西科技新聞出版傳媒集團主辦，國內統一刊號CN14-1369/N，國際標準刊號ISSN 2095-6835。 為了進一步服務廣大科技工作者，促進創新型科技人才的研究成果轉化。經國家新聞出版廣電總局批準(新出審字〔2013〕862號)，原《微計算機信息》雜志自2013年7月正式變更為《科技與創新》雜志，在創辦的過程中得到了中國科協和山西省新聞出版局的大力支持。

　　1、引言

　　醫藥行業作為一個特殊行業，前期研發投入的成本大、周期長、風險高，能夠篩選出的化合物只有萬分之幾可能成為新藥。化合物專利是藥物領域重要的核心專利類型。由于全新化合物實體的研發需要巨大的科研投入，因此在化合物專利申請中，將現有技術中相同母體結構上的取代基團或化學鍵進行簡單結構變換所獲得結構接近化合物作為保護對象是很常見的化合物專利申請方式[1]。此類專利申請的審查過程中，申請人往往會以該簡單結構變換使化合物產生預料不到技術效果為由認為所保護的化合物具備創造性。專利審查指南中對于結構接近化合物的創造性判斷有如下規定：結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果。此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途，或者是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高，或者是在公知常識中沒有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。兩種化合物結構上是否接近，與所在的領域有關，審查員應當對不同的領域采用不同的判斷標準[2]。可見，如果經簡單結構變換后的結構接近化合物產生了預料不到的技術效果，那么所保護的化合物就符合了創造性的要求。但是在審查實踐中，也會經常遇到專利申請所保護的結構接近化合物的適應癥與現有技術中的化合物相同，并且也并未產生預料不到技術效果的情形。此類專利申請中，申請文件中沒有明確記載能夠證明所保護的結構接近化合物具有預料不到技術效果的確實證據。對于此類專利申請而言，如果直接將簡單結構變換認定為常規選擇，未免會有說理不夠充分的問題。因此，如何有理有據地對簡單結構變換的顯而易見性進行認定，是此類專利申請創造性判斷的難點。

　　2、案例分析

　　下面通過兩個復審案例詳細說明審查實踐過程中，如何對于結構接近化合物的簡單結構變換的顯而易見性進行認定，使得創造性判斷更加準確和客觀。

　　2.1案例1

　　案例1：申請號CN200910055544.7，下稱申請1。

　　申請1與對比文件1的化合物結構對比如圖1所示。

　　圖1申請1與對比文件1的化合物結構對比

　　申請1保護如圖1所述取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物(為了直觀展示，本文對于圖1中申請1的化合物結構進行了改寫)，其作為鎮痛藥物。對比文件1公開了如圖1所示的同樣用于鎮痛的化合物。二者結構的主要區別在于權利要求1中基團R1的定義是三氟甲基，而對比文件1中對應基團的定義是氯。可見，申請1所要保護的化合物為典型的結構接近化合物，并且該化合物也沒有產生預料不到的技術效果。盡管申請人在答復復審通知書中的意見陳述中認為三氟甲基為強吸電子基團，為苯環的間位定位基團，氯為弱的吸電子基團，為苯環的鄰對位定位基團，苯環引入三氟甲基與氯代基團比較，會影響整個分子的電子云分布，進行影響整個分子的性質。但是復審委認為，在新藥的研究過程中，用生物電子等排體對先導化合物的結構進行修飾是有效的研究方法，通過合理的應用生物電子等排取代策略，對分子結構的中的某些原子或基團用其外層電子總數相等的原子或基團進行替換，從而產生新的化合物是本領域的常規技術手段。雖然根據生物電子等排原理設計化合物需要通過實驗驗證活性，但是不能簡單以此來否定本領域技術人員可能進行的嘗試以及由此獲得的成功。由于化合物的活性由其母核結構決定，在母核結構不變的基礎上，為了使化合物更容易達到中樞神經系統來起作用，本領域技術人員容易想到使用各種增加分子脂溶性的一價生物電子排體(例如三氟甲基)代替氯對化合物結構進行修飾，替換后的活性也是可以預期的，而且選擇三氟甲基也沒有產生預料不到的技術效果。

　　案例1小結：復審委在認定三氟甲基和氯的簡單結構變換時，引用了藥物設計中的生物電子等排體理論。不僅對于結構變換手段找到了理論依據，并且由于三氟甲基相對于氯具有增加脂溶性的效果，因此對于經變換后化合物的鎮痛效果也進行了否定。由案例1可見，對于簡單結構變化的顯而易見性判斷可同時將手段和效果兩個方面作為切入點。

　　2.2案例2

　　案例2：申請號CN201380056016.8，下稱申請2。

　　申請2請求保護具有抗癌活性的式I化合物：Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)。其代表性化合物為如圖2所示的實施例21化合物。對比文件3公開了同樣具有抗癌活性的化合物ON01910.Na。

　　圖2申請2與對比文件3化合物的結構對比

　　本申請中的化合物與對比文件3中的化合物的結構區別僅在于化合物結構內部的化學鍵有所不同，本申請中為單鍵，對比文件3中為雙鍵。

　　雖然申請人在意見陳述中強調單鍵與雙鍵的化學鍵剛性是不同的，二者與靶位點的空間位置結合狀態是不同的。因此，將原抗癌化合物的雙鍵變換為單鍵很有可能會導致抗癌活性的消失。復審委認為在藥物設計學中，雙鍵和單鍵均為兩雜環間的常見連接基團，在本領域公知常識的教導下本領域技術人員出于藥物設計中對于結合力、連接基團轉動性、生物活性等因素的考慮，有動機地將對比文件3中雙鍵改造為單鍵，由于連接基團位于分子內部一般不會改變母核的活性，本領域技術人員可預期對比文件3中雙鍵改造為單鍵后仍保持抗癌活性。而且，對于該單鍵和雙鍵的簡單結構變換的顯而易見性判斷中還進一步引用了前審查員所引用的另外一篇對比文件4。

　　對比文件4公開的化合物如圖3所示。

　　圖3對比文件4公開的化合物

　　對比文件4同樣公開了如圖3所示的與對比文件3中結構相類似的二芳基磺酰基化合物，并且該化合物中磺酰基和苯環之間的兩碳原子的鍵為單鍵，這與公知常識的教導一致，因此，對比文件4公開了在二芳基磺酰基化合物中相同位置為單鍵同樣具有抗癌活性的技術啟示，在對比文件4公開的技術啟示的教導下本領域技術人員有動機將對比文件3中雙鍵改造為單鍵。況且，沒有證據表明對比文件4化合物3在烷烴鏈上的二丙二酸甲酯基團對于其抗癌活性是必不可少的，本領域技術人員可認為是取代基的常規修飾。此外，本申請說明書中也僅是對于化合物的體外細胞效果進行了評價，并沒有記載化合物的體內評價，因此，不能證明本申請的化合物在體內產生了更優的治療效果。對于合成容易性和異構體優勢性方面，對比文件4通過實驗證明了單鍵結構的二芳基磺酰基化合物同樣能夠產生抗癌活性。因此，在對比文件4的教導下，本領域技術人員容易想到雙鍵結構并不是二芳基磺酰基化合物產生抗癌活性的必要結構。

　　復審委在對將雙鍵與單鍵的結構變換的顯而易見性評述中，不僅引用了公知常識用于證實雙鍵與單鍵均是用于連接環結構的常規化學鍵。而且更重要的是，還引用了前審查員所用的對比文件4作為申請人觀點的反向證據，證明了雙鍵并非是同類結構化合物產生抗癌作用所必須的結構單元。在該案例審查中，復審委采用了正反兩方面的證據對簡單結構變換的顯而易見性進行了認定，體現了有理有據的充分說理方式。

　　3、結論

　　根據以上對兩個復審案例的分析，了解到為了對結構接近化合物的簡單結構變換的顯而易見性進行充分說理，不僅需要引用相關的公知常識證據，還需要對簡單結構變換后的化合物技術效果的可預見性進行判斷，甚至還需要對申請人的觀點進行反向舉證。通過多證據多角度的分析說理，不僅可以使結構接近化合物的創造性判斷更加準確客觀，同時也可以激勵創新主體加強對于藥物活性化合物技術效果的深度技術挖掘，提高申請文件的撰寫水平，促進專利申請質量的提高。

　　參考文獻:

　　[1]申俊杰,尹軍團.Me-too藥創造性的把握與研發策略[J].河南科技,2016(2):61-64.

　　[2]中華人民共和國國家知識產權局.專利審查指南[M].北京:知識產權出版社,2010.