雜志社論文發(fā)表淺析氧化劑在腫瘤方面的進(jìn)展

　　本篇文章是由《中國(guó)中藥》發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文，是我國(guó)現(xiàn)存創(chuàng)刊最早的綜合性中藥學(xué)術(shù)核心期刊，始終保持發(fā)行量居本專業(yè)領(lǐng)域首位。全面反映我國(guó)中藥學(xué)進(jìn)展與研究動(dòng)態(tài)，是中藥科研最高學(xué)術(shù)水平的交流平臺(tái)之一。面向國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行，為中藥學(xué)術(shù)期刊中唯一的半月刊。

　　摘 要：天然抗氧化劑由于高效、低毒已成為抗氧化藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)，其具有很好的抗腫瘤作用，在腫瘤防治中顯示了良好的應(yīng)用前景。本文就天然抗氧化物的抗腫瘤作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

　　關(guān)鍵詞：天然氧化劑;腫瘤;綜述文獻(xiàn)

　　本課題受浙江省教育廳一般項(xiàng)目：“葉綠酸銅鈉對(duì)大腸癌的化學(xué)預(yù)防作用的研究”(項(xiàng)目編號(hào)20060757)資助

　　腫瘤是一類多基因參與的疾病，它發(fā)病率高、危害性大，嚴(yán)重影響著人們的身體健康。隨著分子流行病學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，腫瘤的研究也得到了前所未有的發(fā)展，許多藥物和試劑也被開發(fā)應(yīng)用到腫瘤的預(yù)防和治療作用中。很多流行病學(xué)及體外研究證明，抗氧化劑可以誘導(dǎo)體內(nèi)抗氧化酶的活性，抑制癌基因激活、減少癌基因復(fù)制等多種途徑起到抗腫瘤作用。本文主要討論天然抗氧化劑對(duì)抗腫瘤的研究進(jìn)展。

　　1 茶多酚

　　茶多酚是從茶葉中提取的全天然抗氧化物，在實(shí)驗(yàn)室研究中已經(jīng)提示有抗炎、抗癌變功能【1】。茶多酚是一種稠環(huán)芳香烴，可分為黃烷醇類、羥基-[4]-黃烷醇類、花色苷類、黃酮類、 黃酮醇類和酚酸類等。其中以兒茶素最為重要。在實(shí)驗(yàn)研究中顯示，茶多酚的主要組分EGCG可以在腫瘤的啟動(dòng)、促進(jìn)和發(fā)展階段抑制腫瘤的發(fā)生【2】。在細(xì)胞培養(yǎng)中，EGCG可以減少細(xì)胞活力，促進(jìn)多個(gè)腫瘤細(xì)胞凋亡，而對(duì)非腫瘤細(xì)胞沒用影響【3】。

　　近幾年研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚主要通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用【4】~【6】：(1)抑制蛋白激酶活性，從而抑制蛋白質(zhì)磷酸化;(2)抑制核蛋白因子B易位，抑制激素受體的表達(dá)，從而選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖;(3)增加或減少蛋白質(zhì)/mrna水平,影響癌基因的表達(dá);(4) 阻滯細(xì)胞周期或激活細(xì)胞凋亡蛋白酶，改變Bcl-2家族成員的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡;(5) 抑制u2一Ixl3細(xì)胞中的Ⅳ型膠原酶而抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn),從而達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用;(6) 抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶活性;(7)抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶活性;(8)細(xì)胞毒作用.

　　近兩年,又有新的實(shí)驗(yàn)研究證明茶多酚在前列腺癌、卵巢癌、消化道癌癥等癌癥中有明顯抗腫瘤效果。茶多酚抗腫瘤研究雖然取得了許多成績(jī)，其抗腫瘤機(jī)制是多方面和綜合性的，研究及開發(fā)前景廣闊。

　　2 維生素

　　維生素是一類抗氧化劑，廣泛存在于食物當(dāng)中。目前對(duì)其在抗腫瘤方面的作用的研究較多。有實(shí)驗(yàn)研究表明，食物中高攝入維生素A，維生素C，維生素E可以減少胃癌的發(fā)生【7】。對(duì)于結(jié)直腸腺癌，升高血漿中維生素A、維生素E濃度同樣也有防治作用【8】。補(bǔ)充維生素類抗氧化劑可以降低腫瘤的發(fā)生率以及死亡率，但也有部分研究表明抗氧化劑對(duì)腫瘤無(wú)明顯預(yù)防效果，甚至使死亡率上升【9】。

　　維生素C及其衍生物具有極強(qiáng)的抗氧化能力，作為活性氧(ROS)的有效清除劑，具有抑制癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用。Nagao等研究表明，維生素C具有抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，可能是因?yàn)闇p少了細(xì)胞外的ROS，引起轉(zhuǎn)移抑制基因nm23表達(dá)上調(diào)。而且維生素C能顯著降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平和NF-gB激活的MMP的分泌，但不影響TAx的表達(dá)，提示其預(yù)防轉(zhuǎn)移的機(jī)制中，對(duì)ROS的清除占主導(dǎo)地位【10】。目前認(rèn)為，維生素C的抗腫瘤作用的機(jī)制主要為【11】：維生素C對(duì)機(jī)體細(xì)胞的抗損傷作用、對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用、增強(qiáng)腫瘤宿主的免疫功能、抗炎及重建細(xì)胞間信號(hào)傳遞作用。然而，Sinni等對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行了多種化療藥的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)抗癌藥對(duì)用維生素C預(yù)先處理過的細(xì)胞的破壞率比對(duì)未經(jīng)過處理的低30%至70%，將癌細(xì)胞植入老鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)植入用維生素C預(yù)先處理過的癌細(xì)胞的鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)更快，其機(jī)制可能是維生素C抵消了某些抗癌藥產(chǎn)生的自由基對(duì)癌細(xì)胞線粒體的破壞作用，使其在經(jīng)過化療后依然存活。

　　維生素E是細(xì)胞膜內(nèi)一種重要的脂溶性抗氧化物和膜穩(wěn)定劑，主要來(lái)源于萵苣、水田芥、棉籽和大麻籽油等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示維生素E可能影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展：10倍于正常需要量的維生素E(750IU/kg，按飼料計(jì))可以抑制肝癌發(fā)生，并可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且維生素E能抑制小鼠乳腺癌移植體生長(zhǎng)，降低腫瘤組織和宿主組織中脂質(zhì)過氧化水平，其機(jī)制可能是維生素E增加紅細(xì)胞的抗氧化能力【12】，還能增加細(xì)胞中還原型谷胱甘肽水平，提高抗氧化酶活性，降低滲透脆性和氧化損傷。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充維生素E50mg可降低前列腺癌危險(xiǎn)性【13】。Shanker等【14】研究發(fā)現(xiàn)維生素E琥珀酸酯與腺病毒聯(lián)合給藥可通過增加細(xì)胞表面脂肪酸合成酶的表達(dá)和半胱天冬酶的分裂而對(duì)人卵巢癌細(xì)胞MDAH2774產(chǎn)生抑制作用，并在細(xì)胞內(nèi)下調(diào)細(xì)胞色素C的釋放及caspase-9和caspase-3的活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用，說(shuō)明維生素E琥珀酸酯具有潛在的聯(lián)合抗癌活性。

　　很多研究資料認(rèn)為，補(bǔ)充抗氧化劑如維生素類可以減低腫瘤的發(fā)生率以及死亡率【15】，但也有部分研究表明抗氧化劑對(duì)腫瘤無(wú)明顯預(yù)防效果，甚至使死亡率上升【16】。

　　3 番茄紅素

　　番茄紅素(Lycopene)是地球上最豐富的類胡蘿卜素，其廣泛存在于富含紅色素的食品中，如西紅柿、西瓜、木瓜、粉色葡萄柚、番石榴等【17】,是目前自然界中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的抗氧化劑之一。已有研究顯示良好的飲食結(jié)構(gòu)能夠降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)【18】，且番茄紅素的攝入量與前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈一個(gè)反比關(guān)系，即具有一定的抗前列腺癌的作用。

　　已證實(shí)：番茄紅素可以通過逮捕腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)展，轉(zhuǎn)導(dǎo)IGF-1信號(hào)，降低氧化應(yīng)激物的生物標(biāo)記物，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制多類型腫瘤細(xì)胞的增殖。然而，在近幾年的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)番茄紅素可以抑制血小板生長(zhǎng)因子BB的信號(hào)發(fā)送，在皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中，番茄紅素還可抑制細(xì)胞移行，減弱成纖維細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種現(xiàn)象可以提示，番茄紅素可以作為基質(zhì)細(xì)胞的抑制劑，阻礙基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用，有助于其抗腫瘤活性【19】【20】。

　　番茄紅素具體的臨床研究在前幾年才開始開展以來(lái)，目前研究顯示，番茄紅素在前列腺癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤疾病中有較好的抗腫瘤作用【21】

　　4 黃酮

　　黃酮類化合物是一類以苯色酮環(huán)為基礎(chǔ)的天然酚類化合物，其廣泛分布于被子植物中，具有多種生物活性,是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。自20世紀(jì)70年代起發(fā)現(xiàn)了黃酮類化合物具有較好的抗腫瘤作用【22】。

　　黃酮類化合物對(duì)于腫瘤的預(yù)防及治療,具有天然、高活性、低毒副作用、抗耐藥的特點(diǎn)。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制涉及腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段，主要包括以下途徑：

　　(1)抑制腫瘤細(xì)胞增殖:Arroo等【23】發(fā)現(xiàn)將佩蘭素用于乳腺癌細(xì)胞與正常乳腺細(xì)胞時(shí),可以有效地抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-468 的增殖,但是對(duì)正常乳腺細(xì)胞MCF210A 的影響很小。

　　(2)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡:槲皮素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要通過激活和上調(diào)Caspase-3【24】; Auyeung等【25-26】研究了芒柄花素可激活Caspase-3,下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL 蛋白的表達(dá),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡; 藤黃酸能下調(diào)MDM2的表達(dá),從而使p53 表達(dá)增加, 出現(xiàn)顯著的p53 誘導(dǎo)的凋亡【27】。

　　(3)干擾腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：5 ,72-二羥基黃酮能夠干擾HIF-1α與熱休克蛋白90 之間的相互作用,同時(shí)它能夠通過A KT 標(biāo)記抑制HIF-1α 的表達(dá),達(dá)到抗腫瘤的作用【28】。

　　(4)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥：黃酮類化合物能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP的供能作用,從而抑制“藥泵”作用,增加腫瘤細(xì)胞的受藥水平。也有研究表明水飛薊素和染料木黃酮通過影響核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B (NF-κB)的活化提高腫瘤對(duì)放、化療的敏感性【29】。

　　黃酮類化合物可通過以上多種途徑抗腫瘤，目前誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡已成為腫瘤治療的重要途徑之一,因而黃酮類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用研究受到國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注。因此在抗腫瘤藥的臨床研究中,黃酮類化合物可以作為一種潛在的輔助治療藥。

　　5 葉綠酸

　　葉綠素是廣泛存在于綠色植物的一種鎂卟啉絡(luò)合物,它為脂溶性,不易溶于水【30】。葉綠素經(jīng)過化學(xué)修飾可轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的水溶性衍生物-葉綠酸, 其為含有四個(gè)吡咯環(huán)的二氫卟吩結(jié)構(gòu)，對(duì)人體毒性小， 易吸收。在動(dòng)物研究中顯示，葉綠素及其衍生物具有抗誘變活性及抑制腫瘤細(xì)胞的作用【31】。葉綠素及其衍生物對(duì)癌的化學(xué)預(yù)防作用研究是基于其抗誘變作用進(jìn)行的。早期各國(guó)的專家學(xué)者利用Ames 試驗(yàn)方法得到的結(jié)果表明葉綠酸能夠抑制多種已知誘變劑和致癌物的致突變作用【32】。

　　Korakod等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葉綠酸對(duì)抗腫瘤細(xì)胞與p53,p21表達(dá)水平的減少及G1/S關(guān)卡的控制有關(guān)。 溴脫氧尿苷脈沖追蹤實(shí)驗(yàn)證明了CHL對(duì)DNA合成的抑制作用。葉綠酸使DNA合成關(guān)鍵酶—核甘酸還原酶減少，抑制核糖核酸形成【30】 。Kumar等【33】認(rèn)為葉綠酸在一定程度上對(duì)自由基的清除作用能保護(hù)DNA 的修復(fù)系統(tǒng)和細(xì)胞的防御體系,減少基因突變的機(jī)會(huì)。葉綠酸可通過清除ROS 抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)的活性,誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞周期停滯,通過調(diào)控生長(zhǎng)因子受體的連接而阻斷有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo),阻斷核內(nèi)癌基因的表達(dá)【34】 。有實(shí)驗(yàn)通過免疫組化法證實(shí)葉綠酸有抑制細(xì)胞增殖活性作用【35】 。

　　葉綠酸作為一種天然無(wú)毒、高效、經(jīng)濟(jì)的化學(xué)預(yù)防劑型相較于其它的化學(xué)合成的腫瘤藥物更安全、實(shí)用，也更易為人們所接受。目前臨床上在血液病方面已經(jīng)應(yīng)用。其抗腫瘤作用的研究已經(jīng)比較深入，但是抗腫瘤的機(jī)制尚不完全確定，有待于更加深入的研究。

　　6 展望

　　目前，世界各國(guó)開發(fā)了大量天然抗氧化劑產(chǎn)品，并且已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品添加劑以及一些保健用品和化妝品。天然抗氧化劑成分的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人工合成的抗氧化劑毒性，其抗氧化效果以及穩(wěn)定性也較好。抗氧化劑能夠清除活性氧、干擾或阻斷體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，具有一定的抗癌活性。過去由于天然抗氧化劑生產(chǎn)成本高，近年來(lái)，因?yàn)槔酶鞣N生物工程技術(shù)(細(xì)胞工程、基因工程、發(fā)酵工程等)來(lái)制備不同天然植物抗氧化劑的活性成分，其生產(chǎn)成本的進(jìn)一步降低。人們?cè)谌粘Ｉ钪胁豢杀苊獾媒佑|致癌物，而且人群中的腫瘤發(fā)生率不斷升高，在這種情況下做好防治工作就很有必要了。天然抗氧化劑低毒、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)，其在腫瘤預(yù)防和治療中的應(yīng)用會(huì)有很不錯(cuò)的前景。

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