重癥手足口病早期識別指標研究進展

　　手足口病是腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病，5歲以下兒童多發，重癥病例會出現死亡。掌握重癥手足口病的早期識別指標，可以及早采取防范措施，預防重癥病例及危重病例的發生，減少死亡。本文對有關重癥手足口病早期識別指標的研究及應用進展作一綜述如下。

　　本文源自應用預防醫學,2020,26(04):358-360+364.《應用預防醫學》雜志宣傳黨的衛生工作方針，報道預防醫學五大方面：傳染病與非傳染病、寄生蟲病、職業病、婦幼保健、衛生管理等方面的研究成果和工作經驗，開展學術交流，為促進預防醫學的發展和提高衛生技術人員的理論和技術水平服務。

　　1、概況

　　手足口病的病原為腸道病毒，主要包括柯薩奇病毒(Coxsackievirus,CV)A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，埃可病毒(Echovirus)的部分血清型和腸道病毒71型(EnterovirusA71,EV-A71)等，其中以CV-A16和EV-A71最為常見，重癥及死亡病例多由EV-A71所致[1]。2008年我國發生了手足口病大規模流行，同年將其列入丙類傳染病進行管理[2]。目前，我國手足口病年發病率在37.01/10萬～205.06/10萬，報告病死率在6.46/10萬～51.00/10萬，是主要的丙類傳染病之一[1]。手足口病中重癥病例發生率為1.23%，而重癥病例的病死率高達1.3%～11.5%[3]。

　　2、發病機制

　　腸道病毒感染人體后，主要與咽部和腸道上皮細胞表面相應的病毒受體結合，后經細胞內吞作用進入細胞，病毒基因組在細胞漿內脫衣殼、轉錄、組裝成病毒顆粒。腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結大量復制后釋放入血液，可進一步播散到皮膚及黏膜、神經系統、呼吸系統、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等，引起相應組織和器官發生一系列炎癥反應，導致出現相應的臨床表現。少數病例因神經系統受累導致血管舒縮功能紊亂及IL-10、IL-13、IFN-γ等炎性介質大量釋放引起心肺衰竭。根據手足口病的發病機制及臨床表現，可將手足口病分為5期(出疹期、神經受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢復期)。神經源性肺水腫和循環衰竭是重癥手足口病患兒的主要死因，病理生理過程復雜，是中樞神經系統受損后神經、體液和生物活性因子等多因素綜合作用的結果[1]。

　　3、早期識別指標

　　3.1年齡因素

　　年齡3歲以下兒童是重癥手足口病的高危因素。流行病學資料[4]顯示，重癥和死亡的手足口病人群主要集中在3歲以下兒童，95%的重癥病例為3歲以下兒童。

　　3.2臨床特征

　　3.2.1持續高熱

　　持續發熱且體溫大于39℃，尤其是發熱超過3天的病例，容易發展為重癥病例[5]。

　　3.2.2神經系統表現

　　中樞神經系統受損，可出現精神萎靡、頭痛、眼球震顫或上翻、嘔吐、易驚、肢體抖動、吸吮無力、站立或坐立不穩等癥狀，根據這些癥狀可有效、及時地發現早期重癥手足口病患兒[5,6,7]。

　　3.2.3呼吸異常

　　呼吸增快、減慢或節律不整。安靜狀態下呼吸頻率超過30～40次/分可早期提示重癥手足口病的發生[8]。

　　3.2.4循環功能障礙

　　EV-A71的嗜神經性會導致交感神經系統興奮性升高，兒茶酚胺類物質釋放增多，引起心肌組織的微循環障礙和心肌纖維的直接損害，造成心肌的組織細胞發生不可逆的損傷，引發循環衰竭[9]。而心率增快(>160次/分)、出冷汗、四肢末梢發涼、皮膚發花、血壓升高、毛細血管再充盈時間延長(>2秒)等都可提示重癥手足口病的出現[4,6]。

　　3.2.5出疹狀況

　　口腔皰疹、臀部皮疹等表現在重癥病例的早期識別中仍具有一定的參考意義[7];臨床表現與輕癥病例皮疹不一致[10]，重癥病例和死亡病例的皮疹不明顯[11]，危重病例的皮疹可能不嚴重或不典型[12],EV-A71所致的皮疹常小、厚、硬[3]。冷振香等[13]也認為皮疹小為重癥手足口病的重要特征。

　　3.3實驗室檢查

　　3.3.1血常規

　　Yang等[14]發現重癥病例白細胞計數明顯高于輕癥病例，且以中性粒細胞為主，輕癥病例則以淋巴細胞為主，外周血白細胞計數一般≥15×109/L[15]。病毒感染機體產生的應激反應引起體內兒茶酚胺水平升高，儲備池中的中性粒細胞被大量釋放進入血液系統，使得白細胞計數水平升高[16]。

　　3.3.2血生化檢查

　　3.3.2.1血糖

　　重癥病例出現應激性血糖升高(>8.3mmol/L)，動態監測血糖有助于早期發現重癥手足口病病例[3]。血糖升高與重癥病例合并神經系統損害密切相關，部份重癥病例在尚未出現神經癥狀前血糖已升高。

　　3.3.2.2C反應蛋白(CRP)

　　一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白，病毒對組織的侵犯會誘發炎癥反應，使CRP水平升高[16]。在感染早期血清超敏C反應蛋白水平迅速升高，且升高程度與感染程度呈正相關[17]。在重癥病例中超敏C反應蛋白陽性率達97.5%[18];

　　3.3.2.3肝功能

　　重癥病例肝功能受損，直接膽紅素和白蛋白均明顯高于輕癥病例[19]。

　　3.3.2.4血乳酸

　　出現循環功能障礙時，血乳酸的升高程度可作為判斷預后的參考指標。當血乳酸≥2.0mmol/L時說明組織灌注不良和組織缺氧，需要快速進行治療干預[4]。

　　3.3.2.5心肌酶

　　肌鈣蛋白具有心臟特異性，當心肌受損時可通過細胞膜進入血液循環，引起血液濃度升高，被認為是診斷心肌受損的金標準[20]，如重癥病例因心肌細胞受損病情危重而出現肌鈣蛋白升高。肌酸激酶和肌酸激酶同工酶大量存在于心肌細胞中，二者可以反映心肌細胞完整性。申學基的研究[21]表明：重癥病例的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均明顯高于輕癥病例。

　　3.3.2.6血氣分析

　　呼吸系統受累時，重癥病例或可出現動脈血氧分壓降低，血氧飽和度下降，二氧化碳分壓升高以及酸中毒等，及時進行血氣分析可盡早掌握手足口病病例病情輕重狀況。

　　3.3.2.7血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)

　　NSE是一種主要存在于神經元細胞中的可溶性胞漿蛋白。當神經細胞受損傷后，NSE可從受損的神經細胞中釋放出來，并透過血腦屏障進入腦脊液和血液循環系統[4]。胡冰等的研究[22]表明：重癥組NSE水平比輕癥組顯著增高，重癥死亡組NSE水平高于重癥存活組，NSE水平越高則病情越重，提出NSE可作為病例病情嚴重程度的可靠指標。

　　3.3.3病原學檢查

　　70%的重癥病例[4]和95%的死亡病例[23]均由EV-A71型感染引起。EV-A71是具有強嗜神經性的腸道病毒，感染后可過度興奮交感神經，誘發炎性因子釋放至外周循環，嚴重者可導致休克[24]。由于感染EV71后易發生神經系統的并發癥，因此出現重癥病例的比例較高[5]。腸道病毒特異性核酸檢測結果為陽性的臨床樣本(咽拭子、糞便或肛拭子、血液等標本)或可分離到EV-A71。

　　3.3.4腦脊液常規

　　神經系統受累時，造成腦組織甚至腦干細胞的壞死性改變[25]，腦脊液符合病毒性腦膜炎和/或腦炎改變，表現為外觀清亮，壓力增高，白細胞計數增多且以單核細胞為主(早期以多核細胞升高為主)，蛋白正常或輕度增多，糖和氯化物正常。根據腦脊液常規檢查結果，能為重癥病例的早期確診提供重要依據[26]。

　　3.4影像學檢查

　　3.4.1影像學

　　輕癥病例肺部無明顯異常。重癥及危重病例并發神經源性肺水腫時，兩肺野透亮度減低，呈磨玻璃樣改變，局限或廣泛分布的斑片狀、大片狀陰影，且進展迅速。通過肺部X線變化有助于臨床早期診斷重癥手足口病[27]，可作為小兒重癥病例重型征象的早期識別[28]。

　　3.4.2顱腦CT和/或MRI

　　顱腦CT檢查可用于鑒別顱內出血、腦疝、顱內占位等病變。神經系統受累者MRI檢查可出現異常改變，合并腦干腦炎者可表現為腦橋、延髓及中腦的斑點狀或斑片狀長T1、長T2信號。并發急性弛緩性麻痹者可顯示受累節段脊髓前角區的斑點狀對稱或不對稱的長T1、長T2信號。

　　3.5心電圖

　　重癥手足口病對心肌造成損害，心電圖可見竇性心動過速或過緩、Q-T間期延長和ST-T改變等[29]。

　　3.6腦電圖

　　中樞神經系統受累者可表現為彌漫性慢波，少數可出現棘(尖)慢波。對早期重癥病例進行腦電圖檢查，具有相對較高的敏感性[30]。

　　3.7超聲心動圖

　　重癥病例可出現心肌收縮和/或舒張功能減弱，節段性室壁運動異常，射血分數降低等。與X線片比較，超聲心動圖具有較高的臨床診斷價值[31]。

　　4、結束語

　　3歲以下、EV-A71陽性、皮疹不典型為手足口病重癥高危因素，有向重癥發展的可能，臨床上必須密切關注病例的動態病情;而持續高熱、神經系統表現異常、呼吸異常、循環功能障礙、外周血白細胞計數升高、血糖升高、血乳酸升高、心肌酶升高、血清神經元特異性烯醇化酶升高、影像學檢查異常均提示可能發展為重癥病例，此時必須及早介入，采取積極的治療搶救措施。通過對手足口病重癥病例早期識別指標的認定，可及早預警重癥及危重病例的發生，從而有針對性地采取干預治療，預防輕癥病例向重癥死亡病例發展，為社會和家庭挽回經濟損失，保障身體健康。

　　參考文獻：

　　[1]國家衛生健康委員會.手足口病診療指南(2018年版)[J].傳染病信息,2018,31(3):193-198.

　　[2]楊文升.104例兒童重癥手足口病的臨床特征分析[J].重慶醫學,2011,40(17):1722-1724.

　　[3]王荃,錢素云.加強對重型和危重型手足口病的早期識別[J].北京醫學,2018,40(7):612-613.

　　[4]張育才,王荃,錢素云,等.手足口病的臨床分期?分型與重癥手足口病的早期識別[J].中國臨床醫師雜志,2018,46(7):757-759.

　　[5]常彩云,許華茹,徐淑慧,等.濟南市手足口病重癥病例危險因素的病例對照研究[J].實用預防醫學,2019,26(4):426-429.

　　[6]李成娟,趙翠紅,趙利,等.Logistic回歸聯合ROC曲線對重癥手足口病危險因素的預測價值[J].現代醫學,2017,45(10):1465-1467.

　　[7]黃榮彬,葛紹華,林麗娟,等.早期重癥手足口病患兒臨床癥狀分析[J].中國衛生標準管理,2016,15(7):42-43.

　　[8]王力偉.重癥手足口病的早期識別與治療[J].中外醫學研究,2015,13(36):117-118.

　　[9]何顏霞,付丹.EV71感染相關神經源性肺水腫和心肺衰竭[J].臨床兒科雜志,2008,26(12):1087-1090.

　　[10]楊冀曉.早期識別重癥手足口病的成本效益分析[J].臨床合理用藥雜志,2015,8(11):160-161.

　　[11]鄧星超,覃雄林,何建忠,等.廣西貴港市2008-2016年手足口病流行特征分析[J].醫學動物防制,2018,34(11):1060-1063.

　　[12]陳國平,孫良,方慶豐,等.手足口病重癥影響因素及控制措施研究進展[J].公共衛生與預防醫學,2019,30(4):94-98.

　　[13]冷振香,逯廣龍,王廣軍.重癥手足口病的早期識別[J].中國醫藥指南,2012,10(32):60-61.

　　[15]高明,郭熙英.兒童手足口病的診治及重癥的早期識別[J].轉化醫學電子雜志,2015,2(2):63.

　　[16]廖江華.感染指標在重癥手足口病早期診斷中的價值研究[J].中外醫學研究,2017,15(2):49-50.

　　[17]李維春,王圣東.心肌肌鈣蛋白Ⅰ?高敏C反應蛋白檢測在兒童手足口病患兒心肌損傷中的臨床價值[J].中國實驗診斷學,2009,13(4):550-551.

　　[18]閆瑜.兒科門診早期識別重癥手足口病的方法[J].中國社區醫師(醫學專業),2013,15(8):45.

　　[19]隋美麗,馬曉梅,段廣才,等.重癥手足口病患兒實驗室指標的判別分析[J].西安交通大學學報(醫學版),2014,35(4):504-508.

　　[21]申學基,劉健,李海珠,等.血清生化指標聯合檢測在重癥手足口病的早期診斷價值[J].醫學檢驗與臨床,2016,27(7):11-12.

　　[22]胡冰,胡華著,帥詞睿,等.手足口病患兒血清神經元特異性烯醇化酶的變化及其臨床意義[J].江西醫藥,2011,46(11):979-981.

　　[23]王乾,戎小平.手足口病危重癥早期識別進展[J].武警醫學,2014,25(2):203-205.

　　[24]李恩國,徐興興,周洲,等.上海市外來散居兒童手足口病發病的危險因素研究[J].實用預防醫學,2017,24(1):57-60.

　　[25]劉春峰.淺談對小兒重癥手足口病的一些認識[J].中國小兒急救醫學,2011,18(1):4-7.364

　　[26]李雷,孫建蘭,王文棣,等.兒童重癥手足口病神經系統的變化特點[J].濰坊醫學院學報,2011,33(3):211-213.

　　[27]李麗娜,李啟明,邱燕芳,等.嬰幼兒重癥手足口病影像學臨床進展與轉歸研究[J].黑龍江醫學,2016,40(4):355-357.

　　[28]何麗青.小兒手足口病重癥征象的早期識別及臨床治療分析[J].臨床醫藥文獻雜志,2018,5(91):78-79.

　　[29]李麗,龐保東,艾智慧,等.重癥手足口病患兒心電圖特征及實驗室預警指標的研究[J].中國全科醫學,2013,16(30):2839-2841.

　　[30]許潔松,鄭娟璇,鄭娟如.腦電圖在早期重癥手足口病中的應用研究[J].中國醫學工程,2016,24(8):50-52.

　　[31]寧浩杰,韋德湛,陳潔瑩,等.重癥手足口病致心功能不全的超聲心動圖結果分析[J].海南醫學,2015,26(6):886-888.