兒童腺病毒肺炎診治的研究進展

　　摘要：重癥腺病毒肺炎在兒童中有較高的病死率及后遺癥發生率，其臨床表現多無特異性，但對于流行季節內6個月至2歲的兒童，表現為持續性高熱不退，肺部表現重者，應早期完善腺病毒病原學檢測等相關檢查，早期診斷腺病毒肺炎，避免重癥者的發生。該文對腺病毒的特性及其形成肺炎的臨床特征、影像學改變、治療進展、預防等進行了綜述。

　　本文源自現代醫藥衛生,2020(20):3283-3286.《現代醫藥衛生》是經國家科技部、國家新聞出版總署批準、重慶市衛生健康委員會主管、重慶市衛生信息中心主辦的國內外公開發行與交流的醫藥衛生綜合類期刊。1985年創刊，雜志創辦以來，得到上級主管部門，各級醫療衛生單位和廣大作者、讀者的關懷、支持和厚愛，現在我們的作者群體已覆蓋全國近30個省、市、自治區，刊物質量逐年提高，2003年已被評為《CAJ—CD》執行期刊。本刊知識涉及面廣，臨床實用性強，適用于廣大醫藥衛生工作者及醫藥院校師生。

　　人腺病毒(HADV)是兒童急性呼吸道感染的常見病原之一，有3%～5%的兒童肺炎是由腺病毒引起的。兒童作為腺病毒的易感人群，常見的感染年齡為6個月至2歲[1]，其中重癥腺病毒肺炎約占1/3[2]。腺病毒肺炎以呼吸系統受累為主要表現，重癥腺病毒肺炎易發生多系統并發癥，而且急性期肺炎越嚴重，其后遺癥的發生率越高，死亡率可高達15.6%，幸存者有14%～60%可留下不同程度的后遺癥，將會造成患病兒童的家庭、整個社會的嚴重精神、經濟負擔。目前以對癥支持治療為主，抗病毒療法臨床療效仍待確定，需要更多的臨床研究證明。

　　1、腺病毒的特性

　　HADV是一種無包膜的雙鏈DNA分子，直徑70～100nm，分為A～G共7個組，至今已鑒定并分離100多個分型，不同型別的腺病毒有不同組織嗜性和感染相關的臨床表現，常見腺病毒感染后出現的疾病包括呼吸道、胃腸道、眼部和泌尿道等，易在密閉社區暴發流行。而與呼吸道感染相關的腺病毒主要有B亞屬(HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型)，C亞屬(HADV-1、2、5、6、57型)和E亞屬(HADV-4型)。

　　腺病毒感染疾病譜廣泛，不同地區的致病種類不盡相同，B、C組是美國常見的腺病毒感染類別，而在中國，主要為呼吸道感染相關的HADVB3型和HADVB7型，近年來，也有研究報道發現呼吸道感染中HADVB55型的存在[3,4]。腺病毒感染全年均有發生，不同地區的高峰也不相同，中國北方以冬春季節感染率相對較高，南方則以春夏季為感染高峰。

　　2、腺病毒肺炎的臨床特征

　　在臨床表現上，腺病毒肺炎與其他病毒性肺炎癥狀類似，均可表現為發熱、咳嗽、咽痛、咽充血、扁桃體腫大等表現。持續性高熱是典型腺病毒肺炎的表現，體溫多高于38.5℃，且熱程較長。重癥者，可有超過2～4周的高熱期，多為稽留熱，也可表現為不規則熱性，熱峰多有超過40℃。患病者多于病后3～5d出現呼吸困難，可表現為面唇發紺、鼻扇、三凹征，肺部細濕啰音伴或不伴哮鳴音，并伴全身中毒癥狀，出現煩躁、易激惹或精神萎靡、食欲減退、面色蒼白或發灰，部分也可出現其他系統癥狀，如驚厥、嘔吐、腹瀉、心率加快、血壓降低等表現。

　　輕癥腺病毒感染的患兒臨床表現輕，治療時間短，花費少，普遍預后較好，但對于重癥腺病毒感染的患兒來說，相對病程延長，花費多，預后較差，并可出現相關并發癥，最常見的有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、氣胸、縱隔氣腫或皮下氣腫、肺不張、支氣管擴張、胸腔積液、胸膜炎、閉塞性細支氣管炎(BO)等。除呼吸系統外，還可出現其他系統的并發癥，如中毒性心肌炎、中毒性肝炎、中毒性腦病、中毒性腸麻痹、消化道出血、凝血功能障礙、急性腎損傷(AKI)等，少數患者還會并發繼發性嗜血細胞性淋巴組織增多癥(HLH)[5]。部分重癥腺病毒肺炎患兒可遺留不同程度的后遺癥，如小氣道病變、肺纖維化、壞死性肺炎等，使患者生活質量下降。

　　3、腺病毒肺炎的影像學表現

　　在腺病毒肺炎的影像學檢查中，黨潤等[6]研究中納入31例重癥腺病毒肺炎的兒童，對他們的影像學資料進行回顧性分析，結果表明，疾病初期胸片表現以雙肺內帶實質性浸潤最為多見，隨著病情的進展，逐漸發展為肺段及大葉實質性浸潤，其中右上肺葉最多見，占35.5%，左下肺葉占25.8%，左肺上葉占3.2%，胸腔積液占29.0%。在早期16例胸部CT的患兒中，11例表現為肺實變，部分可見支氣管充氣征及胸腔積液，起病1～6個月中11例患兒出現馬賽克征，6個月后發現1例出現支氣管擴張，其中3例后期基本恢復正常。李少寧等[7]研究報道中65例腺病毒肺炎兒童的胸部CT表現均有肺實變，其中雙肺受累占80%，受累肺葉為78.46%，可見斑片影、絮狀影、支氣管充氣征、淋巴結腫大、胸膜增厚、胸腔積液、心影增大，發生氣胸5例，縱隔氣腫4例，其中48例提示有充氣不均勻，19例有馬賽克征，支氣管壁增厚31例，在治療后27.69%小氣道改變有吸收。莊曉嵐等[8]研究中也有報道腺病毒肺炎患兒胸部CT有支氣管擴張、肺不張表現。

　　4、腺病毒肺炎的診斷

　　腺病毒肺炎的診斷需結合流行病學史、臨床表現、實驗室檢查和影像學表現，確診腺病毒感染必須借助病原的檢測和分離。病毒培養是確診腺病毒感染的“金標準”，但某些標本需要21d的培養周期(如血液)[9]，故而目前最常用的方法是免疫熒光等技術檢測腺病毒抗原及IgM抗體、聚合酶鏈式反應(PCR)[10]，常見的檢測標本有鼻咽部拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液。臨床應用實時PCR定量病毒載量是評估對治療反應的有效標志[11,12]。除了在病原學上確診腺病毒的感染外，還應早期識別或預測重癥的病例，肺部基礎疾病(如先天性氣道發育異常等)、有重大手術病史、營養不良等是影響腺病毒肺炎發展為重癥的危險因素[13,14]。

　　5、腺病毒肺炎的治療

　　5.1一般治療

　　在輕癥腺病毒肺炎中多呈自限性，經過氧療、退熱、補液、平喘、解痙、保護重要臟器等對癥支持治療后一般臨床預后良好。

　　5.2抗病毒治療

　　目前尚無針對腺病毒肺炎感染的特效抗病毒藥物，雖有一些關于抗腺病毒的藥物研究報道，并取得了一定的臨床成果，但抗病毒治療在兒童腺病毒肺炎中的效果褒貶不一。利巴韋林是一種核苷類抗病毒藥物，阿昔洛韋和更昔洛韋均是嘌呤核苷衍生物，對DNA的合成有抑制作用，均有治療小兒腺病毒肺炎的報道[15,16]，但其治療效果存在爭議，暫未納入腺病毒肺炎的治療規范中[17]。西多福韋是一種胞嘧啶的無環核苷磷酸酯衍生物，其活性二磷酸鹽形式可抑制腺病毒活性。目前大多數研究報道西多福韋抗病毒治療應用在造血干細胞移植(HSCT)或器官移植后免疫力低下者腺病毒感染中，也有少數報道應用在腺病毒肺炎的治療中，如KIM等[18]報道了5例非免疫力低下的女性重癥腺病毒肺炎患者，其病原均為HADVB55型，在早期予以西多福韋治療后，所有患者臨床治愈，且沒有并發癥。KO等[19]的一項回顧性研究中，納入腺病毒肺炎的青年男性89例，分為早期治療組(癥狀出現7d內予以西多福韋治療)及延遲治療組(癥狀出現7d后予以西多福韋治療)，結果顯示，早期治療組發展為呼吸衰竭的患者(8/62,12.9%)比延遲治療組明顯減少(18/27,66.7%)。但在兒童患者中使用西多福韋治療可引起嚴重腎損害。VORA等[20]回顧性研究了29名應用西多福韋腺病毒感染抗病毒治療的兒童，結果顯示，31%(9/29)的患兒出現急性腎功能不全，其腎毒性的發生與其所使用西多福韋的劑量及時間呈正相關。布林西多韋(BCV)是西多福韋的類脂質連接衍生物，其是口服的脂質無環核苷磷酸酯，可在細胞內轉換為西多福韋，且其無腎毒性，細胞內活性藥物濃度高，有著更加優越的抗病毒活性及安全性。MEENA等[21]的研究中，5例HSCT后腺病毒感染的患兒接受BCV的治療，均無腎毒性等不良反應發生;VORA等[20]也發現，5例年長患兒在使用西多福韋后改為BCV抗腺病毒治療，其中1例患兒在換藥前發生AKI，并在BCV治療期間繼續惡化，另外4例患兒在治療期間無腎毒性，且腺病毒感染也有好轉。

　　5.3免疫治療

　　腺病毒感染機體后，激活其免疫應答，產生了一些細胞因子或炎癥介質，這些產物在引起多臟器功能損害的機制中起著重要作用。丙種球蛋白(IVIG)可通過抑制細胞因子的產生、中和炎癥介質，提高機體的抵抗力等發揮作用。在浦開彬等[22]的研究中，IVIG組的重癥腺病毒患兒平均持續發熱時間及住院時間，以及部分患兒機械通氣時間均比對照組縮短，并發癥發生的比例較對照組同樣也有所減少，且未出現明顯不良反應。糖皮質激素可減輕患兒臨床癥狀，但其會增加排毒時間，延長病毒血癥期，有引起混合感染的風險。

　　5.4嚴重并發癥的治療

　　并發呼吸衰竭常規治療療效不佳時，可給予機械通氣，必要時可應用體外膜肺氧合(ECMO)技術[23,24,25]。發生AKI者，可給予持續血液凈化治療[23,26]。部分重癥腺病毒肺炎可并發BO，目前尚未有明確針對BO的特效治療，多為對癥支持治療，藥物治療以糖皮質激素為主。有少數患兒在腺病毒感染后出現繼發性HLH，應以綜合治療為主，可加用激素，必要時予血漿置換。

　　6、疫苗

　　兒童作為腺病毒感染的易感人群，預防是最主要的避免腺病毒感染的手段，早在2011年美國即通過應用腺病毒-4和腺病毒-7減毒活疫苗，有效降低了軍事人員腺病毒感染率[27]，但腺病毒是廣泛穩定地存在于自然界，該疫苗為口服，其排泄物存在增加環境污染的問題，故未對社會公開。我國近年來也對腺病毒疫苗做了相關研究[28,29]，多為動物試驗，暫未應用于臨床，因此腺病毒疫苗在人體的應用仍需要進一步的研究。

　　7、小結

　　腺病毒肺炎是兒童常見疾病之一，重癥腺病毒肺炎在臨床表現、治療時間、費用、并發癥、預后等方面均較重，有著較高的病死率。所以，對疑似病例應積極篩查，早期識別或預測重癥病例的發生，實現早識別、早診斷、早治療，防治并發癥，降低病死率。另外，在發病高發季節，加強宣教，進行呼吸道防護，減少腺病毒感染的發生。

　　參考文獻：

　　[6]黨潤,艾斌,楊鎰宇,等.兒童重癥腺病毒肺炎不同階段的臨床影像學特征[J].分子影像學雜志,2018,41(4):426-430.

　　[7]李少寧,鄭方芳,符佳,等.65例兒童腺病毒肺炎臨床特征及其CT影像學表現[J].中國CT和MRI雜志,2018,16(12):47-49.

　　[8]莊曉嵐,裘剛,韓碧云.80例嬰幼兒腺病毒肺炎臨床特點分析[J].中國病案,2018,19(10):101-103.

　　[13]黃淼,羅蓉,符州.兒童重癥腺病毒肺炎不良預后的危險因素分析[J].中國當代兒科雜志,2017,19(2):159-162.

　　[14]黃崇剛,成黎,宋亞娣.小兒重癥腺病毒肺炎合并其他病原體感染特征及高危因素探討[J].河北醫科大學學報,2019,40(10):1221-1225.

　　[15]陳穎萍,馬冬梅,劉國華,等.更昔洛韋聯合人免疫球蛋白治療小兒腺病毒肺炎的臨床研究[J].中國醫藥指南,2018,16(23):83.

　　[16]唐鳳英.阿昔洛韋治療腺病毒肺炎療效觀察[J].中國社區醫師(綜合版),2006(1):15.

　　[17]倪鑫.兒童腺病毒肺炎診療規范(2019年版)[J].全科醫學臨床與教育,2019,17(7):579-583.