新型冠狀病毒重組疫苗早期研發藥學關注要點

　　目前，新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)仍在全球大規模流行，由于其傳播速度快，發病率高，已對全球超過 3 211 萬人產生影響，成為一個嚴峻的公共衛生問題[1-3]。多個國家或地區的企業和研究機構正在積極進行新型冠狀病毒疫苗(簡稱新冠疫苗)的研發，根據世界衛生組織(WHO)統計，目前全球在研新冠疫苗超過 160 個，已有 10 種疫苗進入臨床Ⅲ期試驗階段，分別有 2 種和 21 種進入臨床Ⅱ期和Ⅰ期試驗階段。國內現有 5 條技術路線的多種新冠疫苗也在同步快速推進。

　　本文源自程速遠; 劉志磊; 郭舒楊; 任慧梅; 梁爭論; 胡忠玉; 何鵬; 李敏， 中國生物制品學雜志 發表時間：2021-04-20《中國生物制品學雜志》為中華預防醫學會系列雜志，國家衛生部主管，國內外公開發行。本刊為報道我國生物制品研究開發重大成果和國內外最新進展的國內唯一的生物制品專業學術期刊。國內統一刊號：CN22-1197/Q，國際刊號：ISSN1004-5503。

　　新冠重組疫苗通常采用 CHO 細胞等表達的新冠病毒的 S 蛋白表面受體結合結構域(rece-ptorbinding domain，RBD)抗原，經純化后，加入佐劑制成。本文就新冠重組疫苗質量控制和技術評價要點進行歸納，強調生產過程的一致性，并參考目前達成的階段性共識，闡述審評的關注和考量，以期為 5 條技術路線之一的新冠重組疫苗藥學研發提供參考。

　　1 一般考慮

　　臨床試驗用樣品應在符合 GMP 的條件下生產。其藥物研發原則上應遵循新冠疫苗系列技術指導原則(試行)、《中國藥典》以及 WHO、ICH 等國際組織有關技術要求，并根據其作用機制、遞呈方式和免疫應答的誘導等核心要點，開展相關研究工作。

　　動物試驗表明，雖然 SARS 候選疫苗誘導的中和抗體具有一定的保護作用，但由于細胞免疫在病毒和感染細胞的清除中起至關重要的作用，為實現長效保護機制，新冠疫苗設計需同時考慮體液免疫和細胞免疫[4]。此外，由于呼吸道和接觸是新冠病毒主要的傳播途徑，黏膜免疫在防止病毒感染中的作用也不容忽視。新冠病毒的結構蛋白包括 4 部分：刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼蛋白(N)。S 蛋白通過 RBD 與細胞表面受體 ACE2 特異性結合后感染細胞，與 S 蛋白或 RBD 結合的中和抗體可通過阻遏新冠病毒與細胞的結合從而防止病毒感染;同時，S 蛋白還能有效刺激 T 細胞產生特異性免疫應答，因此，S 蛋白或 RBD 通常作為疫苗研發中最關鍵的目標抗原。此外，N 蛋白和 M 蛋白也被證明可誘導機體產生一定的細胞免疫反應[5]。

　　1. 1 目的基因和分子設計 建議目的基因選擇新冠病毒保護性抗原的基因序列，按照重組蛋白的技術要求構建重組蛋白疫苗的生產用工程菌毒株。應充分考慮目的蛋白與野生新冠病毒結構和翻譯后修飾上的一致性。新冠病毒的 S 蛋白 RBD 的幾個關鍵氨基酸殘基與 ACE2 之間存在重要的相互作用，因此，新冠重組蛋白疫苗通常采用 RBD 作為免疫原。根據目前的研究進展，ACE2 被認為是阻斷新冠病毒進入宿主細胞治療冠狀病毒感染的關鍵宿主靶點。

　　建議重點關注新冠病毒基因序列的來源、流行株的代表性，考慮所選目的基因對安全性[如對疫苗抗體依賴性增強(antibody dependent enhancement， ADE)效應、肺部免疫病理反應等的潛在影響]、免疫原性(如抗原表位分析、不同毒株之間的交叉保護作用等)、抗原表達(如天然多聚體 / VLP 形成等)以及病毒抗原完整性等方面的影響，可結合必要、適用的細胞水平病毒中和試驗、抗原譜或表位分析試驗開展研究。

　　由于天然的 RBD 序列為糖基化修飾蛋白，建議盡量選擇哺乳動物細胞系作為宿主細胞。翻譯后修飾通常影響蛋白的空間結構和生物活性，糖基化作為一種重要的翻譯后修飾形式，參與蛋白質的折疊、運輸、定位、受體激活、信號轉導等多種關鍵的生物學活性，且影響蛋白穩定性、藥代動力學和免疫原性等。因此，糖蛋白功能的發揮，不僅依賴蛋白的正確表達及其高級結構的形成，糖基化的正確修飾也具有同等重要的作用。因此，糖基化修飾既是完整的生物學活性所必須，也是生產工藝過程研究和質控的重點[6]。由于大腸埃希菌是原核生物，表達的蛋白無糖基化修飾，生物學活性會受較大影響，應慎重考慮采用大腸埃希菌作為宿主細胞。

　　2020 年 3 月，美國佐治亞大學在 Emerging Microbes & Infections 雜志上發表論文[7]：采用 293 細胞分別表達新冠病毒 S 蛋白的 S1 和 S2 亞基，蛋白酶切后通過質譜法進行糖譜解析到 22 個潛在 N-糖基化位點，其中 17 個有糖基化修飾，剩余 5 個潛在 N-糖基化位點未發現糖基化修飾。糖基化修飾主要為高甘露糖型和復合型，不存在雜合型。此外，還從 S1 蛋白的 RBD 區域鑒定出 2 個 O-糖基化位點(O323 / O325)。另外，英國南安普頓大學和美國德克薩斯大學奧斯汀分校在 bioRxiv 發表論文[8 ]：采用 293F 細胞重組蛋白表達新冠病毒 S 蛋白，蛋白酶切后通過質譜法鑒定出 S 蛋白上 22 個 N-糖基化位點，其中 18 個為保守位點，并采用冷凍電鏡在 3D 結構繪制了 S 蛋白三聚體糖蛋白圖譜，揭示了 N-連接多糖是如何遮蔽 S 蛋白表面不同區域的?？紤]到受體結合位點的功能性限制和這些殘基的低突變率，作者猜測，可能病毒利用 N-連接多糖來遮蔽最保守和易受攻擊的區域。中國四川大學華西醫院在 bioRxiv 發表論文[9]：對市售新冠 S 蛋白(昆蟲細胞表達)和 S1 蛋白(293 細胞表達)的位點特異性 N-糖基化進行特征分析，也是采用酶切后質譜分析方法，昆蟲細胞表達的 S 蛋白共鑒定出 22 個 N-糖基化位點，主要為高甘露糖型修飾，共含有 38 種多糖;而 293 細胞表達的 S1 蛋白主要為復合型糖基化修飾，共含有 140 種多糖。提示采用昆蟲細胞和 293 細胞表達的 S 蛋白，其糖鏈修飾類型和多糖組成差異較大。上述 3 篇論文均通過質譜法對體外重組表達的新冠病毒 S 蛋白的糖基化位點和糖鏈類型進行了全面分析，由于不同表達體系細胞的翻譯后修飾系統不同，導致表達的 S 蛋白的糖基化水平和糖型種類有很大不同。而在上述 3 篇論文中，同樣采用 293 細胞表達的 S 蛋白的糖基化修飾和多糖組成也存在明顯差異，表明重組 S 蛋白的糖基化修飾具有多樣性和異質性，應引起新冠藥物及疫苗研發企業的重視。

　　基于目前的研究對新冠病毒的認識尚不全面，建議研發者密切跟蹤新冠病毒結構和活性方面的基礎研究，選擇合適的分子結構作為抗原，關注糖基化修飾和高級結構，以獲得較好的疫苗免疫效果。

　　1. 2 臨床前及臨床期間工藝變更 藥學變更貫穿于藥品研發的各階段，特別是研發早期。開展臨床前藥理毒理研究及臨床試驗研究的樣品建議采用工藝代表性(生產用原材料、生產工藝、生產場地、生產規模、制劑處方、包材等)批次。建議在早期臨床階段，即建立與產品安全性相關的包括工藝參數和可接受標準的過程控制;為了積累產品及工藝知識，在早期應建立盡可能多的過程控制指標，為變更前后質量可比性研究及可能出現問題的評價積累數據，待積累足夠數據并充分驗證后再考慮適度減少控制指標。建議在關鍵臨床試驗階段采用與擬上市生產規模相當的生產工藝和質量標準。

　　臨床試驗期間常見的變更包括生產規模放大和工藝優化等，為評估變更對產品質量的影響，應開展充分的質量可比性研究，包括但不限于結構表征、批分析、穩定性、可比性研究等?？杀刃匝芯繎M行合理設計，包括納入可比性研究的批次、比對研究項目、可比性驗收標準等，還應關注研發各階段代表性批次的留樣問題。如質量可比性研究結果不能充分說明變更未產生不利影響，可能需要提供額外的非臨床研究、甚至臨床研究資料進行橋接，如免疫原性比較和必要的安全性比較等。鑒于新冠疫苗的復雜性及目前認知的有限性，對于臨床期間的重大變更，建議開展變更前后細胞免疫、體液免疫等全面的效力研究的比較分析。

　　2 藥學關注要點

　　2. 1 生產用原材料 由于生物制品生產用原材料來源較復雜，存在引入外源因子的風險，應對生產用原材料進行嚴格的來源分析和質量控制。重組疫苗生產用原材料在此基礎上，尤其需關注生產過程中所用的動物源性材料，并評估其安全性風險，包括引入外源因子的風險。鼓勵采用符合各國藥典要求或已用于上市產品的原材料。

　　生產用原材料應符合《中國藥典》相關規定或與國際通行要求一致。對于生產中所用的關鍵原材料，包括蛋白水解酶、親和抗體、化學修飾物等，若為外購產品，應明確質量標準，并進行嚴格的供應商審計;若為自行生產，則應在申報資料中提供生產工藝、質量控制和穩定性等研究內容，并關注批間一致性。若使用一次性發酵袋 / 儲液袋、濾膜 /濾器、層析柱填料等，應進行相應的安全性評估，其質量應符合《中國藥典》相關規定，或與國際通行要求一致。

　　2. 2 上游構建和毒種庫建立 宿主細胞應來源清晰、可溯源，應提供生產用細胞基質的來源、可用于生產的研究資料或證明文件、歷史(包括建立細胞系、鑒定和傳代等)。應進行全面檢定，特別是生物學特性、核型分析、外源因子檢查、成瘤性和 / 或致瘤性檢查等，并提供相應檢定結果。如使用已用于其他上市疫苗的細胞基質，可簡化提供相應的證明性材料或只提供承諾說明。

　　工程細胞株構建過程應清晰，需說明傳代、基因操作方式，克隆篩選及鑒定、檢定情況，構建過程中應篩選目的基因完全正確的細胞株，重組蛋白疫苗應與主要流行毒株和 / 或假毒株在誘導中和抗體方面具有可比性。通常采用蛋白表達量高且穩定性好的克隆作為疫苗生產用細胞，建立三級細胞庫。應說明各級細胞庫傳代方法、制備過程、建庫規模、限傳代次和儲存條件。應明確主細胞庫和工作細胞庫的代次，按照《中國藥典》規定進行鑒別試驗、無菌檢查、遺傳穩定性、抗原表達水平和免疫原性等檢定。提供各級細胞庫(包括生產終末細胞)的檢定報告，檢定項目包括外源因子檢測、鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性及保護性抗原的完整性等;主細胞庫還須進行基因序列測定。細胞庫系統的建立、檢定等需滿足《中國藥典》要求。在應急狀態下，至少建立一級生產用細胞并完成全面檢定;對于細胞庫免疫原性檢測項目可結合藥效學研究開展，建立初步的標準，在臨床期間逐步完善。

　　確定限定代次的研究資料;檢定項目除參考細胞庫檢定項目外，還需進行基因測序考察，鼓勵采用先進的技術方法對傳代過程中目標成分基因序列及目的產物質量特性進行考察。在應急狀態下，為鼓勵疫苗研發，該部分可采用模擬傳代方式開展相關研究，在適當傳代代次進行有代表性的試驗，應能支持臨床樣品的生產。

　　2. 3 生產工藝 臨床樣品制備工藝應具備一定規模，具有一定的生產連續性和放大可行性。需提供初步的工藝確認資料;提供工藝相關雜質和產品相關雜質去除效果等初步研究資料。

　　應提供生產工藝相關資料，包括工藝流程、關鍵步驟的工藝參數及控制范圍。為保證產品安全性，應關注發酵培養中的污染控制情況及相關檢測結果，需提供初步的未處理收獲液或生產終末細胞外源因子檢定報告。申請人應關注實際的病毒去除 /滅活工藝，通常每個步驟的病毒清除能力應至少由兩次獨立的研究加以重復驗證。應明確病毒去除 /滅活驗證過程中驗證樣品的具體參數，包括蛋白含量、pH、過濾壓力差、過濾量等，病毒去除 / 滅活驗證結果應支持臨床使用批次的病毒安全性。

　　工藝研究可在平臺先驗工藝經驗基礎上進行，但需有本品的研究和驗證數據。如有研究簡化，需提供充分理由。

　　應明確制劑處方中每種組分的作用及含量，提供佐劑、緩沖液、鹽濃度、pH 以及其他輔料的選擇依據;如使用特殊的抗原遞呈系統，如脂質體、聚合物微粒等，應至少提供遞呈系統所用組分的質控標準、遞呈系統組分含量的選擇依據等。應通過不同制劑處方對抗原-佐劑 / 遞呈系統相互作用(如吸附率、包封率、包封粒徑等)、動物藥效學研究(免疫原性、保護力研究)、毒理研究、生產工藝可控性等方面的影響進行篩選并確定初步的處方。

　　對于國內外已上市產品中從未使用過的全新輔料，應進行關聯申報。

　　應提供輔料、佐劑來源及質量標準相關資料。應急條件下，建議采用符合《中國藥典》標準的輔料。研究資料(包括研究方法、研究結果和研究結論)應說明制劑工藝關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性，包括主要工藝參數研究資料，生產工藝參數對產品質量屬性的影響等研究資料。

　　如產品使用佐劑，應按照原液申報格式提供原材料、生產、特性鑒定、質量控制和穩定性的研究資料。

　　由于應急狀態下對病原體知識積累有限，且研發早期批次和數據少，鼓勵盡量積累過程控制指標相關的產品知識和工藝知識，為工藝放大或工藝優化后的可比性研究及可能存在的問題奠定基礎。研發初期，應至少提供可支持開展臨床試驗用疫苗的制備工藝控制要求，關注生產工藝的批間一致性。

　　2. 4 質量研究

　　應對藥理毒理批次和 / 或臨床樣品批次等代表性批次樣品進行全面的、與研究階段相適應的特性分析和質量研究。提供常規放行檢驗分析及采用先進、靈敏的分析技術進行的質量研究和特性研究數據。

　　特性研究通常包括結構確證、生物學活性(結合及中和活性)、免疫學特性、純度(分子大小及電荷異構體)和雜質(工藝及產品相關雜質)、體內外效力、免疫學特性等研究。研發早期階段，建議提交初步的結構確證研究數據，可在上市申報時提交完整的結構確證資料。疫苗的生物效價研究是反應工藝性能和產品質量的綜合指標，建議盡早開展相關研究。

　　2. 4. 1 結構表征分析 提供常規放行檢驗分析及采用先進的分析技術進行的質量研究和特性分析研究數據。特性分析通常包括結構特征、純度、雜質分析(工藝相關雜質及產品相關雜質)、體內外效力、免疫學特性等研究。除常規放行檢驗項目外，鼓勵對影響疫苗效力或安全性的其他結構特征開展研究。糖基化可能影響免疫原性，鼓勵進行相關研究，若不能排除糖基化對疫苗效力的影響，需在方法學研究到一定程度并積累數據后，將糖基化相關檢查納入質量標準。

　　重組疫苗除參照重組治療用生物制品要求提供適用的相應資料外，對于形成病毒樣顆粒的疫苗，還應提供病毒樣顆粒關鍵結構研究的相關資料。如是純化的抗原肽或具有保護性特點的表位肽，應提供必要的正確性鑒定研究結果。

　　如涉及佐劑或新型抗原呈遞系統，應結合其與抗原相互作用的結構或特性開展必要的質量研究，理化結構特性如佐劑等電點、粒徑及其分布、與抗原的吸附鋁等;脂質體包封率、粒徑等;生物學活性如佐劑或新的抗原遞呈系統對抗原的呈遞效果、降低佐劑或抗原毒性和 / 或增強抗原免疫反應的相關研究等。

　　2. 4. 2 純度和雜質 應采用多種檢測方法(檢測原理不同)聯合檢測分析供試品純度，檢定結果應不低于同類產品標準。

　　雜質指生產工藝、貯存、和 / 或用于保存原液的密封容器中產生的、和 / 或穩定性研究批次中發現的潛在雜質，包括工藝相關雜質和疫苗的降解雜質。對于早期臨床試驗申請，可根據來源、風險及殘留量的安全性水平等，列出潛在的雜質及當前擬定的質量標準(建議結合毒理試驗結果、文獻資料、既往積累的認知信息等綜合考慮)。對于開發后期臨床試驗，除了早期臨床試驗申請提供的信息之外，還需進一步進行雜質的分離、鑒別、對生物活性影響的分析，并關注檢測方法的方法學驗證。考慮其在生產和貯存期間是否顯著增加及其與疫苗有效性的相關性，確定是否納入過程控制或放行標準;對于需納入質控體系的項目應隨研究的逐步推進加強標準要求，如通過工藝驗證可有效清除，可結合工藝進行控制。

　　2. 4. 3 生物效價 與常規疫苗研發相似，重組疫苗也需進行體內效力、體外效力及動物保護的研究。

　　體內效力試驗首選的方法為中和抗體檢測方法。此外，還可采用測定小鼠 ED50 的方法。應選擇適宜的實驗動物品系，建立檢測動物血清中和抗體或總抗體的方法，包括中和試驗毒株、包被抗原、參比品的研究等。如有必要和可能，鼓勵建立抗體性質的評價方法，如亞型測定、針對抗原中和位點的分析等。

　　體外效價檢測一般是對疫苗抗原含量的檢測，需建立疫苗抗原含量的檢測方法，包括制備檢測用參比品等，并進行方法學驗證。動物保護性試驗是最理想的臨床前有效性評價及質量控制手段之一，可結合藥效學研究開展。由于對病原體認知有限及不同種類疫苗免疫機制不盡相同，鼓勵對細胞免疫水平的生物學活性開展相關研究。

　　質量標準中需納入針對新冠病毒的體內效力指標。如能建立有效的佐劑解離方法，建議在此基礎上建立抗原含量檢測作為體外效力測定方法。

　　2. 4. 4 質量標準方面 質量標準應包括檢查項目、檢查方法及標準限度，通常以列表形式提供。建議明確質量標準的擬定依據，包括是否符合我國或國際通用的有關技術指導原則、各國現行版藥典的要求等，說明設定各檢查項目和各項檢查方法選擇的考慮，根據臨床前藥理毒理批檢驗結果、初步的工藝知識、穩定性等研究結果，評估質量標準限度范圍設置的合理性。

　　重組新冠疫苗質量標準應包括鑒別、純度(兩種機理的方法)、雜質、體內效力等。

　　申報臨床時提供的方法學驗證資料應能初步證實檢測方法的適用性，對重要指標或關鍵質量屬性(如保護效力、抗原量、免疫原性、滅活試驗等)的檢測方法，應提供與研發階段的控制及重要性相符或適用的驗證資料;上市階段應按照相關指導原則提供全面的方法學驗證資料。

　　應提供建立的參考品或對照品來源、制備、檢定結果、標定過程及穩定性研究(定期復檢)等方面的初步研究資料。

　　2. 4. 5 參比品研究 應積累不同研究階段參比品的詳細信息，包括但不限于批次來源、制備工藝、檢驗結果、標定方法和結果、儲存條件和復驗期等，應關注參比品的代表性及可溯源性。此外，為確保產品質量的可溯源性，建議對關鍵質量屬性生物活性和純度等的參比品開展全面研究。

　　2. 5 初步穩定性研究 通常穩定性研究方案設計應遵循生物制品穩定性指導原則[10]。臨床申報階段應提供能夠支持臨床試驗開展的穩定性研究數據。應關注關鍵項目的代表性圖譜、降解途徑和變化趨勢等。

　　應急情況下，若考慮減少批次，需提供充分的支持依據。實驗條件及持續時間需能夠支持臨床試驗的開展，后續繼續完成本批次以及其他批次的穩定性研究，進行滾動提交穩定性研究數據，若有異常，需及時上報。

　　建議將新冠疫苗的體內效力指標作為關鍵指標納入穩定性研究的考察指標，待積累產品開發各階段的多批次數據后，再結合體內效力的穩定性數據綜合考慮完善后續穩定性研究。

　　2. 6 包裝系統及包材相容性 應明確包材來源、質量標準等信息，鼓勵采用已批準或已用于上市產品生產的包材、容器。

　　若涉及特殊給藥裝置，如無針注射器、霧化器、鼻噴裝置等，需提交相關研究資料。如有可替代或支持性的其他研究資料，應提交說明。

　　對于使用霧化給藥或鼻噴給藥的品種，應結合擬使用的給藥裝置，參照《中國藥典》吸入劑或鼻用制劑和噴霧劑各項規定開展研究，并提供相關研究資料，并進行臨床使用中穩定性等研究。

　　包裝容器的選擇，應關注與藥品接觸的內包材對藥品的保護性和相容性，如容器內表面可吸附蛋白、膠塞可能產生微粒、玻璃包材會發生玻璃脫片等問題，可在臨床試驗期間按照相關法規和指導原則的要求規范開展完善的包材相容性研究。

　　2. 7 制造和檢定記錄 應提供確定用于臨床試驗的工藝、規模及生產線生產的樣品制造和檢定記錄。盡可能包括詳細的制備控制技術條件和參數，便于溯源、事后分析改進、充實、完善相應的控制要求。

　　原則上，申報臨床試驗應提供能代表臨床樣品工藝的 3 批產品的制造和檢定記錄，且批量需滿足臨床試驗需求。應急情況下若考慮減少批次，需提供充分的支持依據，如已有早期數據或平臺先驗工藝經驗支持的、關鍵參數控制基本明確、過程監測數據較為充分、藥學可控度高等;并在開展早期臨床研究的同時，繼續按照常規注冊要求進行多批次生產，以確認工藝的穩健性和可控程度。

　　2. 8 采用非建庫或非單克隆細胞庫模式的考量 為加快臨床樣品研究，部分申報單位提出，采用瞬轉或非單克隆細胞池技術進行藥理毒理和 / 或早期臨床樣品工藝開發研究。盡管采用瞬轉或非單克隆細胞池生產可適當縮短工藝開發周期，但其帶來的不同批次產品質量的不確定性和變異性也需格外關注。建議根據疫情發展的急迫程度以及對產品工藝變化導致的影響產品質量的控制能力，慎重考慮并制定早期工藝開發路線圖。原則上，建議采用經篩選的單克隆細胞建庫生產臨床試驗樣品。

　　如擬采用瞬轉或非單克隆細胞池進行 IND 申報，需充分證明其建立的瞬轉系統、非單克隆細胞池能支持后續研發，并提供細胞庫的檢驗報告，確?？煞€定轉染，且無內、外源因子污染的風險。

　　若采用瞬轉技術產品用于早期臨床，需提供足夠的工藝信息(至少覆蓋 3 批樣品)，以證明瞬轉技術的穩健性及一致性;需提供至少 3 批樣品的全面特性分析(如翻譯后修飾等)、質量研究及穩定性分析數據，并提供 3 批樣品制造和檢定記錄，以證明瞬轉技術的產品質量及穩定性批間一致。應重點關注安全性相關的藥學研究，包括工藝相關物質、產品相關物質及遺傳毒性雜質分析和控制，關注檢測方法的特異性、靈敏度等方法學驗證研究。

　　若采用非單克隆細胞池生產，需提供非單克隆細胞池支持臨床樣品生產的傳代穩定性信息，代表性批次(藥理毒理批次、臨床樣品批次)的工藝信息、特性分析(如翻譯后修飾等)、質量研究及穩定性分析數據，以證明非單克隆細胞池傳代及生產的穩健性及質量一致性。

　　若采用瞬轉或非單克隆細胞池生產，后續研究還需評估瞬轉技術、非單克隆細胞池造成的產品質量差異對藥學、非臨床研究以及臨床試驗的影響;應證明非臨床研究用藥物與擬進行臨床試驗用藥物的相關性，為后續臨床試驗提供安全性支持。如研究資料證明不足以支持產品安全性和批間一致性，將導致臨床研究的停滯[11]。

　　3 討 論

　　3. 1 平臺知識 既往有關應急疫苗研發或生產的平臺知識、工藝知識、產品知識等將有利于本次應急產品研發的評價，鼓勵產品知識、工藝知識積累較多的平臺化產品與創新結合快速開發。根據研發疫苗的作用機制、遞呈方式和免疫應答的誘導等核心要點，對研發制備工藝中的關鍵步驟進行研究，建立合理的過程控制、技術參數范圍及初步適用的質量控制標準。

　　3. 2 臨床期間需進一步完善的藥學研究 新冠疫苗的藥學研究針對重大公共衛生緊急需求研發，其階段性、漸進性的特點需提前統籌設計考慮，在符合基本的安全性、有效性及質量可控性的前提下，新冠重組疫苗可有條件批準進入臨床試驗。臨床試驗期間，可進一步完善相關藥學研究，包括且不限于更全面的結構確證、完善的方法學驗證、糖基化修飾及有關物質對疫苗效力的影響、包材相容性、完善的穩定性研究等。

　　4 小 結

　　新冠重組疫苗的生產工藝和質量控制可部分參照重組生物技術產品的技術指導原則，但由于新冠病毒屬新型病毒，高級結構和翻譯后修飾又較為復雜，建議研發機構遵循質量源于設計的原則，在分子及工藝設計科學合理的前提下，循序漸進完成藥學部分的研發。在新冠疫苗的早期研發中，藥學研究作為非臨床研究及臨床研究的基礎，可為非臨床研究及臨床試驗的實施提供支持，早期藥學研究的科學規范可為臨床研究的順利開展奠定良好的基礎。