醫(yī)學(xué)核心期刊投稿糖尿病腎病早期治療

　　糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是指糖尿病所致的腎臟病變，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，病理上主要表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬和腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚。1型和2型糖尿病均可發(fā)生DN，且均與糖尿病的病程有關(guān)。DN現(xiàn)已成為發(fā)達(dá)國家慢性腎功能衰竭的第一位原發(fā)病，在我國的發(fā)生率正在快速上升[1]。DN是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者致死的重要原因之一。

　　DN嚴(yán)重危害糖尿病患者的生命與健康，但是由于DN起病隱匿，進(jìn)展緩慢，早期臨床癥狀不典型，僅表現(xiàn)為持續(xù)性微量白蛋白尿(UAE持續(xù)在20～200ug/min)為此期標(biāo)志[2]。而臨床一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，腎功能將出現(xiàn)不可遏制地進(jìn)行性惡化，因此，DN的早期診治就成為目前亟待解決的問題。流行病學(xué)調(diào)查表明，糖尿病患者并發(fā)DN死亡率為未并發(fā)腎病者的30倍，一旦發(fā)展成為臨床期糖尿病則缺少有效方法遏制其發(fā)展，故積極適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施能明顯的減少和延緩DN的發(fā)展，尤其是病程早期干預(yù)治療效果較好，甚至可以逆轉(zhuǎn)DN的病理改變，也是本病的主要治療目的。臨床上針對DN的治療強(qiáng)調(diào)一體化綜合治療的原則。近年來，臨床中諸多醫(yī)生采用多種療法防治DN都取得較好的療效，本文著重從以下幾個方面介紹早期DN的臨床治療。

　　1生活方式的改變改變生活方式是血糖控制的基礎(chǔ)，也是改善各種代謝紊亂的基礎(chǔ)。

　　1.1限制蛋白攝入低蛋白飲食能改善糖尿病患者蛋白、糖、脂肪及鈣磷代謝，減少尿蛋白的產(chǎn)生，延緩DN進(jìn)展。動物實(shí)驗(yàn)顯示限制蛋白飲食可以降低腎小球?yàn)V過率和腎小球內(nèi)壓，減緩各階段DN進(jìn)展。DN早期限制蛋白飲食可改善高濾過狀態(tài)，減少尿蛋白排泄率，減輕入球小動脈擴(kuò)張，減低腎小球內(nèi)"三高"而延緩腎功能損害的進(jìn)展。為減慢早期DN患者發(fā)展到腎功能不全的進(jìn)展，一但發(fā)現(xiàn)早期DN應(yīng)減少蛋白的攝入量。2013年ADA建議：對于糖尿病伴有早期慢性腎病的患者，蛋白質(zhì)攝取量減少到0.8～1.0g/kgbw/d可改善腎功指標(biāo)(尿白蛋白排泄率、GFR)。蛋白攝入量限制太嚴(yán)格容易增加糖尿病患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率，可適當(dāng)補(bǔ)充α-酮酸制劑。蛋白質(zhì)攝入量必須和腎臟的排泄能力相適應(yīng)，在限定用量的蛋白質(zhì)來源中選擇必需氨基酸含量高的優(yōu)質(zhì)動物蛋白，營養(yǎng)專家建議DN患者每天攝入優(yōu)質(zhì)蛋白量中50%-70%需來自動物蛋白，如奶類、蛋類、家禽類、魚類及瘦肉類[3]。

　　1.2戒煙、加強(qiáng)體育鍛煉、控制體重吸煙是2型糖尿病發(fā)展至DN的一個獨(dú)立危險因素，與腎功能的惡化相關(guān)。2001年的糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對DN損害更大[4]。戒煙可以使DN進(jìn)展的危險減少30%[5]。2013年ADA建議所有糖尿病患者不抽煙及使用煙草制品。運(yùn)動不僅可以減少體內(nèi)脂肪的含量，還可以增加胰島素的敏感性。控制體重也是防治DN的一個重要措施，ADA建議減輕體重的7%。有研究發(fā)現(xiàn)，使超重患者的體重指數(shù)下降，可達(dá)到穩(wěn)定腎功能、顯著降低蛋白尿的作用。ADA建議糖尿病腎病患者將體重指數(shù)(BMI)控制在18.5～24.9kg/m2，BMI過高會加重糖尿病腎損害。

　　2控制血糖糖尿病早期主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率高及腎臟肥大，當(dāng)血糖得到及時有效的控制時，這種改變可以恢復(fù)。多中心糖尿病研究已肯定地提示了理想的血糖控制，能有效地預(yù)防DN的發(fā)生發(fā)展。而持續(xù)的高血糖可以加重腎臟損害，所以對早期DN應(yīng)積極控制血糖。DCCT與UKPDS研究均顯示，強(qiáng)化治療可以明顯的減少糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白和臨床DN的危險[6]。為了盡可能的防止微量白蛋白尿的發(fā)生，ADA建議應(yīng)盡早的強(qiáng)化血糖控制，使血糖及糖基化血紅蛋白(HbA1c)達(dá)標(biāo)。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖<6mmol/L，餐后血糖<8mmol/L，使HbA1c<7%可減少糖尿病微血管并發(fā)癥。一旦臨床確診為DN，一般主張應(yīng)盡早使用胰島素控制血糖，并且可以明顯降低DN微血管病變的發(fā)生[7]。糾正糖尿病的糖代謝紊亂可使早期腎臟高灌注、高濾過、球內(nèi)高壓等降至正常。目前控制血糖除飲食治療外，包括藥物及胰島素治療。對于降糖藥物的選擇，DN患者應(yīng)盡早使用胰島素，可以有效控制血糖且無肝腎損害。DN早期使用胰島素強(qiáng)化控制血糖，可明顯減輕高糖毒性和脂毒性，抑制炎癥反應(yīng)，抑制微量白蛋白尿向持續(xù)性蛋白尿發(fā)展，緩解DN發(fā)展進(jìn)程。口服降糖藥物：α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類相對安全，苯甲酸類衍生物諾和龍，促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應(yīng)盡量避免使用[8]。目前對噻唑烷二酮類降糖藥物研究比較多，其主要作用為通過增加胰島素的敏感性降低血糖，還有抑制炎癥和腎保護(hù)作用，特別適合DN的患者使用。另外，目前新型降糖藥物，如保護(hù)β細(xì)胞的藥物，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑利格列汀，有研究證明該單藥治療提供了顯著的、具有臨床意義的、持久的血糖改善作用,同時伴隨β細(xì)胞功能指標(biāo)的改善。利格列汀可能具有超越降糖作用之外的腎臟保護(hù)特性,且肝腎功能不全的2型糖尿病患者給藥劑量無需調(diào)整[9]。

　　3控制血壓控制血壓是保護(hù)腎功能的有效措施。大量研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態(tài)，可明顯減少DN的發(fā)生和發(fā)展，減少終末期腎病的發(fā)生[10]。世界衛(wèi)生組織(WHO)建議糖尿病患者血壓控制在130/85mmHg以下，最佳血壓控制在120/80mmHg。降壓藥物的選擇----腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)為基礎(chǔ)一線用藥。如果ACEI和ARB仍沒能理想控制血壓，應(yīng)聯(lián)合使用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑、利尿劑等。在實(shí)際臨床工作中根據(jù)患者實(shí)際情況合理聯(lián)合用藥。

　　4糾正脂代謝紊亂血脂紊亂是影響DN進(jìn)展的因素之一，其中低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學(xué)趨化作用，它被巨噬細(xì)胞攝取后可刺激其產(chǎn)生生長因子及細(xì)胞因子，可促進(jìn)腎細(xì)胞間質(zhì)纖維化改變。同時氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球內(nèi)氧化物陰離子的生成，加快DN的進(jìn)展[11]。因此，降脂治療是DN治療的重要措施之一。2013年ADA建議：血脂的控制目標(biāo)：LDL-C<2.6mmol/L，TG<1.7mmol/L，男性HDL-C>1.0mmol/L，女性HDL-C>1.3mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調(diào)脂藥，以甘油三酯升高為主宜選貝特類。他汀類調(diào)脂藥不僅能有效降低高脂血癥，還能通過抑制系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和纖溶酶原活性抑制物的表達(dá)減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化的發(fā)生。目前大多認(rèn)為無論是否存在脂代謝異常，均提倡糖尿病早期腎損害患者使用他汀類藥物作為一級預(yù)防。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂藥物普羅布考具有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎以及對腎臟的保護(hù)作用。普羅布考在發(fā)揮較強(qiáng)的降脂作用的同時，可顯著降低DN患者的血清hs-CRP和炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6水平，提示其可通過抑制炎性因子的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)過程，減輕蛋白尿[12]。

　　5降蛋白尿尿蛋白的排泄增加是DN臨床指標(biāo)，其本身也是導(dǎo)致腎臟病變進(jìn)展和惡化的重要因素，降低尿蛋白排泄對阻止和延緩DN具有很大益處。大量循證醫(yī)學(xué)已證明，ACEI和ARB通過調(diào)劑蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進(jìn)展速度[13]。同時ACEI和ARB應(yīng)作為DN預(yù)防和延緩發(fā)展的常規(guī)治療，這與ACEI和ARB具有的非血壓依賴性血流動力學(xué)效應(yīng)直接降低球內(nèi)"三高"，以及非血流動力學(xué)效應(yīng)，改善腎小球?yàn)V過膜的通透性及減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護(hù)腎臟功能達(dá)到保護(hù)DN作用。在DN微量白蛋白尿時，使用ACEI除保護(hù)腎功能外，還可增加胰島素敏感性。近年來，對噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿蛋白排泄率，減慢DN進(jìn)程，同時，噻唑烷二酮類還能降低動物的甘油三酯和游離脂肪酸，從而達(dá)到保護(hù)腎臟[14]。硫辛酸是一種獨(dú)特的氧化-還原雙向的氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑，它不僅可清除體內(nèi)的多種反應(yīng)性氧自由基(ROS)，而且還能還原人體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力。它是所有抗氧化劑中功能最多且活性最強(qiáng)的抗氧化劑，硫辛酸可改善DN患者的血管內(nèi)皮功能，達(dá)到降蛋白尿的作用[15]。

　　6其他藥物治療

　　6.1醛固酮抑制劑目前認(rèn)為醛固酮受體拮抗劑除作用于RAAS外，還可能通過抑制MCP-1趨化因子的過度表達(dá)，改善糖尿病腎病患者的炎癥病變，延緩DN的進(jìn)展。螺內(nèi)酯治療Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病患者，明顯減少了蛋白尿排泄，從而減慢了糖尿病腎病的進(jìn)展過程[16]。最近，越來越多的研究表明醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯在DN的治療中療效確切[17]。

　　6.2抗氧化劑有研究證明維生素C、維生素E聯(lián)合治療時可顯著降低UAER(尿白蛋白排出率)[18、19]。DN患者長期補(bǔ)充大劑量維生素C，可有效保護(hù)腎臟,延緩腎功能衰退的進(jìn)展，具有一定的輔助治療價值。

　　6.3抗凝及抗血小板聚集有研究提示，應(yīng)用抗血小板凝集藥物阿司匹林或雙嘧達(dá)莫能延緩部分糖尿病患者腎功能進(jìn)展，具有減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能作用。氯吡格雷通過抑制血小板聚集,降低人體血液粘度,增加紅細(xì)胞變形力,從而改善腎臟血液循環(huán),降低腎小球蛋白濾過[20]。大劑量舒洛地特治療臨床DN患者，未發(fā)生出血事件，胃腸道副作用發(fā)生率與常規(guī)劑量舒洛地特組相比無明顯差異，而且取得了良好的降尿蛋白作用[21]。

　　6.4微循環(huán)保護(hù)劑前列地爾通過擴(kuò)張血管，改善腎臟血流動力學(xué)，增加腎血流量，同時能抑制TXA2合成，抑制血小板凝聚，擴(kuò)張微血管，減輕高凝狀態(tài)，防止腎小球的血栓形成，從而減少蛋白尿，防止腎小球硬化，改善腎功能[22]。較多的研究提示中成藥物，如銀杏制劑、丹參川芎嗪、川芎嗪等均可改善腎臟微循環(huán)，對腎功能起保護(hù)作用。

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