作者：王正權(quán) 王波 單位：宣城市人民醫(yī)院 貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院

前列腺增生(Begignprostatichyperplasia，BPH)是老年男性常見疾病，臨床上以膀胱刺激癥狀(尿頻，尿失禁);梗阻癥狀(排尿困難，急性尿潴留);梗阻并發(fā)癥(血尿，泌尿系感染，腹壓增高所引起的癥狀，膀胱結(jié)石、上尿路擴張，腎功能受損)三方面為臨床表現(xiàn)［1］。隨著我國逐漸進入老齡化社會，其發(fā)病人數(shù)也在不斷增加。據(jù)美國近年研究發(fā)現(xiàn)在51～60歲的男性中，組織性BPH發(fā)生率是41%，61～70歲占70%，81～90歲達90%［2－3］，可見前列腺增生嚴重地影響老年男性的生活質(zhì)量。

1中醫(yī)對前列腺增生的認識

BPH在中醫(yī)上稱為“精癃”，根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬“癃閉”，“小便不利”等病機范疇，病位于膀胱，但與肺、脾、腎、肝的功能失調(diào)有關(guān)。腎虛氣化不利和瘀血內(nèi)阻是BPH發(fā)生的兩個重要因素，其病機不外虛實兩端，虛為臟腑虛損，久病必虛，窮必及腎，故以腎虛為主，實則氣滯血瘀，瘀濕熱瘀結(jié)，但以血瘀居多，臨床上純虛、實較少見，故腎虛血瘀，虛實夾雜才是基本病理機制。根據(jù)中醫(yī)辨證而又分為:(1)腎虛(陽虛、陰虛):腎為先天之本，藏元陰、元陽。腎虛，無陽則陰無以生，陽虛不能溫化下焦，氣化不及州都，膀胱氣化不利;腎氣虧虛，正氣不足，無以推動血行而致瘀阻;腎陰不足，相火妄動，煎熬津液，致使痰瘀互結(jié);腎虛氣化不利和痰瘀內(nèi)阻是兩個重要方面;(2)脾氣虛(中氣不足，氣虛下陷):脾為后天之本，年老體衰脾氣虛弱，運化失常，氣血生化不足，久病虛損，脾氣不升，清陽下陷;氣虛瘀阻，膀胱氣化不利;(3)肺氣虛(肺氣不宣):肺主一身之氣，肺為水上之源，肺能通調(diào)水道，下輸膀胱。肺氣虛多因久咳久喘耗傷肺氣或年老氣虛及它臟病及腎;(4)下焦?jié)駸?膀胱濕熱、濕熱下注):若中焦脾胃濕熱不解，下注膀胱，膀胱氣化不利，則小便不能正常排泄;(5)肝郁氣滯:肝主疏泄，疏泄失常，肝氣郁結(jié)，影響膀胱氣化，氣郁血行受阻而致氣滯血瘀;(6)膀胱瘀阻(濁瘀阻塞、瘀血成積):氣為血帥、氣行血行。若氣滯血瘀致膀胱氣化不暢，濕滯瘀血內(nèi)阻，造成小便淋漓難出，小腹急痛難忍，甚則有堵塞感［4］［5］。

2現(xiàn)代醫(yī)學對前列腺增生的認識

良性前列腺增生在現(xiàn)代醫(yī)學中病因至今未明，但有一點得到公認的就是必須具備兩個重要條件:一是男性高齡。二是功能性睪丸存在。前列腺是由間質(zhì)和上皮混合組成的器官，人體前列腺的生長和功能活動都處于一個多激素的環(huán)境，受多種因素的調(diào)配，正常前列腺生長的穩(wěn)態(tài)平衡有賴于通過其間質(zhì)細胞一上皮細胞間的通訊加以調(diào)節(jié)［6］。其中最重要的激素為雄激素。正常前列腺和BPH的發(fā)生和發(fā)展均需雄激素參與，但雄激素在上述過程中并非直接作用。前列腺生長動態(tài)平衡由雄激素通過間質(zhì)－上皮相互作用間接調(diào)節(jié)［7］，即通過間質(zhì)的生長因子作用于上皮細胞的受體，刺激上皮細胞增值，調(diào)節(jié)前列腺的生長。

2.1雙氫睪酮(DHT)學說雙氫睪酮學說是Silteri和Wilso于1970年提出，認為DHT在組織中的集聚是BPH的致病因素。目前對于睪酮的認識，DHT的前體是睪酮，睪酮是由睪丸內(nèi)的間質(zhì)產(chǎn)生并受下丘腦－垂體－性腺激素信號調(diào)節(jié)。睪酮在5－α還原酶作用下轉(zhuǎn)變成DHT，5－α還原酶是存在于細胞內(nèi)膜(核膜)高度親脂性的酶。前列腺上大約有40～50個附覆有上皮纖維基質(zhì)是由睪丸的脈管組成。盡管上皮和基質(zhì)屬不同組織類型，但通過細胞信號，包括DHT及依賴DHT的生長因子的信號機制相互作用。DHT－5－α還原酶和雄激素受體存在于前列腺上皮和基質(zhì)中。DHT可能通過內(nèi)分泌，旁分泌和自分泌數(shù)種方式作用于前列腺細胞，使其增生［8］。

2.2雌雄激素協(xié)同學說雌雄激素在前列腺生長調(diào)節(jié)中的作用一直受到重視，現(xiàn)認為雌激素/雄激素(E/A)在前列腺增生發(fā)病中起了一定的作用，近年來國內(nèi)外學者都認為，在BPH發(fā)病中性激素平衡機制的紊亂起到關(guān)鍵作用。雄激素是前列腺胚胎發(fā)育所必需的，并也是胚胎再喚醒所必需的因素。間質(zhì)細胞具有雄激素受體，而將前列腺上皮與間質(zhì)分離后，上皮細胞失去相互作用。通過對睪丸雌性化綜合癥(Tfm)的前列腺上皮細胞與野生型前列腺間質(zhì)及Tfm間質(zhì)的細胞重組試驗證明，間質(zhì)細胞的雄激素受體直接與組織形態(tài)及組織形成、增生和分化相關(guān)，而且上皮的雄激素受體與其分泌功能相關(guān)［9］［10］。

2.3間質(zhì)－上皮細胞相互作用學說1970年Franks等在體外培養(yǎng)時將上皮細胞和間質(zhì)分離后，上皮細胞失去生長能力。這個發(fā)現(xiàn)引起研究者對間質(zhì)與上皮相互作用的重視。Cunria［11］等實驗發(fā)現(xiàn)細胞群比列是決定上皮細胞增生的決定因素。上皮/間質(zhì)平衡對前列腺生長和發(fā)育是重要的調(diào)節(jié)因素;男性泌尿生殖竇間質(zhì)可促使泌尿生殖竇上皮分化為前列腺結(jié)構(gòu)，并通過細胞重組試驗發(fā)現(xiàn)胚胎間質(zhì)對成熟上皮細胞也有誘導(dǎo)作用。Bartsch等發(fā)現(xiàn)在BPH中，間質(zhì)較上皮體積增大明顯，提示間質(zhì)在BPH發(fā)生中有重要作用。解剖學和病理學研究提示間質(zhì)增生是BPH的第一步。Mcneal提出BPH結(jié)節(jié)只發(fā)生于前列腺組織，主要發(fā)生于兩個分離的區(qū)域，即接近于前列腺前括約肌的移行區(qū)和位于此括約肌的尿道周圍區(qū)。最近有我國學者報道上皮細胞對間質(zhì)細胞Latexin基因表達的影響:Latexin在有前列腺上皮刺激的情況下，在間質(zhì)細胞的表達減少，可能與維持前列腺細胞的增殖與凋亡平衡相關(guān)。當上皮細胞存在時，Latexin表達降低，細胞增殖加快。同時，單獨培養(yǎng)的前列腺增生間質(zhì)細胞的生長比共培養(yǎng)的細胞生長緩慢，進一步闡明上皮細胞和間質(zhì)機理［12］。間質(zhì)－上皮相互作用的途徑可通過以下幾個方面:(1)生長因素的旁分泌和自分泌作用;(2)細胞外基質(zhì)(ECM)的調(diào)節(jié)間質(zhì)－上皮相互作用機制;(3)生長因子、ECM及細胞相互作用構(gòu)成統(tǒng)一體。

2.4干細胞學說正常人的前列腺干細胞的作用處于穩(wěn)態(tài)中，即其細胞的增生和死亡保持平衡。干細胞是前列腺細胞中的一小部分，有自我更新能力，是不依賴于雄激素的。起源干細胞的放大細胞也是不依賴于雄激素的，放大細胞的增生導(dǎo)致前列腺內(nèi)全體細胞的增加。過度細胞又是從放大細胞衍化而來的細胞，這種細胞的存活絕對依賴于雄激素的水平，即雄激素刺激了所有過度細胞克隆的增生才產(chǎn)生了正常前列腺的生長。通過對前列腺增生相關(guān)抗原的免疫學研究表明:正常和BPH上皮的增生部分均處于基底細胞層，而基底細胞也就是干細胞［13］。

2.5細胞增生凋亡失衡學說正常前列腺周圍細胞凋亡率(41.2±3.9%)顯著高于移行帶(29.7±4.0%)，后者又非常顯著地高于BPH組織(3.9±1.1%)。正常與增生前列腺組織內(nèi)的DHT及雌二醇(E2)含量與細胞凋亡率之間無明顯相關(guān)性，正常前列腺組織中前列腺增生的起始部位移行帶的細胞凋亡率已明顯下降，隨年齡的增長，凋亡率進一步下降［14］。現(xiàn)知各種引起細胞凋亡的因素如腫瘤壞死因子(TNF)、死亡因子(Fas－Fasl)、毒性淋巴細胞(CTL)、野生型P53、放射線、化療藥物、紫外線照射、高溫缺氧等所引起的細胞的凋亡，均需要通過特異性凋亡酶(caspase)來完成，決定細胞凋亡的關(guān)鍵在線粒體。各種引起細胞凋亡的因子可破壞線粒體膜，使跨膜電位下降膜上孔道開放，通透性增加，致線粒體內(nèi)的細胞色素C及黃蛋白(Flavoproteins)外溢。黃蛋白是1999年新發(fā)現(xiàn)的一種氧化還原酶，稱為凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)，作用于細胞色素C相類似，可使胞漿內(nèi)Caspase活化，組成線粒體膜上的孔道，主要控制細胞色素C及黃蛋白的外溢，減少或避免Caspase活化，是否有直接對抗Caspase或凋亡的功能尚不能肯定［15］［16］