我國分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展

我國分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展和世界先進(jìn)水平差距并不大。1998年，疾病基因組等研究被列入國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃(973計劃)的第一批項目，隨后中國科學(xué)院遺傳研究所成立了人類基因組中心，中國相繼加入了國際HGP和HapMap計劃。2000年4月，提前完成3號染色體短臂上3000萬個堿基對的工作草圖。2005年起，分子醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)療的概念開始興起，科技部設(shè)立了重大科技攻關(guān)專項《中國人口健康基因檢測科學(xué)社會工程》(2005BA711A008)。該研究專項是為了適應(yīng)我國人群健康保健和疾病預(yù)防的發(fā)展需求，目的在于開發(fā)、集成和應(yīng)用分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)成果，轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。2006年，中國科學(xué)院生命科學(xué)局先后五次組織國內(nèi)相關(guān)院士和學(xué)者，以“基因位點(diǎn)圖譜明確、基因位點(diǎn)分型明確、基因與疾病關(guān)系明確、臨床指導(dǎo)意義明確、醫(yī)療干預(yù)手段明確”為原則，完成了200多個與中國人群健康密切相關(guān)的基因位點(diǎn)的評估、驗證與認(rèn)證工作，形成了一批可用于疾病預(yù)防、早期診斷、臨床個體化治療等的分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗項目。2007年，衛(wèi)生部印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗項目目錄》中增加了“臨床細(xì)胞分子遺傳學(xué)專業(yè)”檢驗項目，標(biāo)志著我國分子醫(yī)學(xué)技術(shù)開始進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

分子醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)在婦幼保健與臨床中的應(yīng)用

2007年開始，包括“葉酸利用能力檢測”在內(nèi)的20多項分子醫(yī)學(xué)臨床檢驗項目開始逐漸在各級婦幼保健機(jī)構(gòu)實(shí)施應(yīng)用。這些檢測項目的應(yīng)用，可為婦女兒童常見病、多發(fā)病的控制提供全新的路徑，為婦幼重大疾病、常見病及多發(fā)病的早期篩查、早期干預(yù)、早期診斷和早期治療提供了全新的技術(shù)手段。將預(yù)防婦女兒童疾病發(fā)生的關(guān)口前移，并且能夠針對重點(diǎn)高危人群，有的放矢的實(shí)施各種干預(yù)措施，抓住更早的時機(jī)，以更高的水平控制和減少疾病、殘疾的發(fā)生。這些應(yīng)用主要包括以下方面。單基因遺傳病的早期篩查分子醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)最直接的應(yīng)用是對于那些由于單一基因異常導(dǎo)致的疾病的早期篩查。譬如地中海貧血是我國華南和西南地區(qū)發(fā)生率高、死亡率高、目前尚無根治辦法的一種常染色體不完全顯性遺傳病，當(dāng)夫妻雙方同為疾病基因攜帶者，其子女有1/4的幾率基因正常，1/2的幾率成為同樣的疾病基因攜帶者，1/4的幾率成為重型貧血患者。地中海貧血給千千萬萬的家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。對“地中海貧血”防控的關(guān)鍵是建立地中海貧血的三級防控體系，其中一級預(yù)防是最積極有效、經(jīng)濟(jì)安全的手段。通過分子醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)，可以篩查受檢者攜帶地中海貧血基因的情況，將雙方都是疾病基因攜帶者的高風(fēng)險夫婦或情侶，作為遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和跟蹤隨訪的對象，減少地中海貧血患兒的出生。目前在海南省根據(jù)地方遺傳病發(fā)病特點(diǎn)，在免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項目試點(diǎn)中增加了地中海貧血分子遺傳篩查項目，同時建立地中海貧血基因攜帶者分子醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，為民政婚姻登記系統(tǒng)、計劃生育準(zhǔn)生證簽發(fā)系統(tǒng)、婦幼保健孕前檢查系統(tǒng)、新生兒篩查系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)提供決策依據(jù)。根據(jù)遺傳特征實(shí)施個體化的婦幼保健方案孕期保健是婦女保健的重要內(nèi)容，宗旨是保障母嬰健康，提高出生人口素質(zhì)。《中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報告(2011)》指出，我國出生缺陷問題日益嚴(yán)重，發(fā)生率由1996年的87.7/萬，上升到2010年的149.9/萬，增長幅度達(dá)70.9%。自20世紀(jì)90年代以來，我國借鑒歐美經(jīng)驗，實(shí)行孕前3個月至孕早3個月每天增補(bǔ)400μg葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的公共衛(wèi)生政策，取得了一定的成果。國內(nèi)外人群干預(yù)試驗證明，婦女圍受孕期補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防50%~80%的神經(jīng)管畸形。美國、加拿大、智利、南非等國采用葉酸強(qiáng)化面粉之后，神經(jīng)管畸形的出生患病率降低了31%~78%。但仍有相當(dāng)比例的神經(jīng)管畸形并未因增補(bǔ)葉酸而得到控制。目前，分子醫(yī)學(xué)研究已表明，MTHFR、MTRR是葉酸代謝過程中的兩種關(guān)鍵的酶，編碼這些酶的基因存在多態(tài)性，可導(dǎo)致某些人群體內(nèi)的這兩種酶活性只有正常人群的20%~30%。這些存在葉酸代謝障礙的人群是神經(jīng)管畸形[9]、唇腭裂[10]、先天性心臟病[11]等出生缺陷，以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12]、妊娠期高血壓綜合征[13]等孕期疾病的高危人群。通過分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗，篩查出這些高危人群，然后通過在時間和劑量上增補(bǔ)B族維生素(葉酸、維生素B12)、孕期監(jiān)測紅細(xì)胞葉酸等生化指標(biāo)、加強(qiáng)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、強(qiáng)化健康管理等干預(yù)措施，可以更有針對性、更加有效地預(yù)防出生缺陷以及孕期疾病的發(fā)生。

國內(nèi)學(xué)者分別報道了山東、河南、海南、四川、廣東、江蘇等地漢族女性MTHFR和MTRR的基因多態(tài)性分布，比較顯示存在地區(qū)差異[16-20]。其中MTHFR677TT風(fēng)險基因型在山東的分布頻率為41.8%，而在廣東只有7.4%。這些研究結(jié)果提示，由于不同民族和不同地區(qū)的人群存在遺傳差異，在制定相關(guān)孕期保健方案時應(yīng)該考慮這些地域、民族之間的差異，因地制宜、因人而異地制定防控策略。根據(jù)遺傳特征指導(dǎo)臨床診斷和個體化治療支氣管哮喘是嚴(yán)重威脅公共健康的常見肺部慢性炎癥性疾病，全球約有3億人受到影響，我國有3000萬以上的哮喘患者，其中兒童患者超過2000萬。哮喘已成為兒童呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，給兒童健康造成嚴(yán)重危害，也給家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)。哮喘是一種由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而形成的多基因遺傳疾病，發(fā)病有明顯的家族聚集現(xiàn)象，遺傳度達(dá)70%~80%[21]。關(guān)于哮喘，家長關(guān)心的問題有:①有家族過敏史或哮喘史，孩子以后會得哮喘嗎？生活中可以采取哪些預(yù)防措施？②孩子現(xiàn)在的喘息癥狀，是一般性的毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎，還是哮喘的前兆？③孩子已經(jīng)患有哮喘了，未來發(fā)展的嚴(yán)重程度會怎樣？整個病程會持續(xù)多久？④哪些哮喘藥物和治療方案對我的孩子最有效？分子醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，正在使這些問題的回答變得可能。2006年Ober等[22]組織了一項綜合性回顧，在492篇文獻(xiàn)報道中，找到了118個基因與哮喘或變應(yīng)性疾病表型相關(guān)。其中54個基因在2~5個獨(dú)立樣本中得以重復(fù)，15個基因在6~10個樣本中得以重復(fù)，10個基因在超過10個樣本中得到重復(fù)。從而總結(jié)出，在6個以上獨(dú)立樣本中得以重復(fù)的這25個基因是真正的哮喘或變應(yīng)性疾病的易感基因。另外，哮喘治療藥物如吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯調(diào)節(jié)劑的療效有很大程度的個體差異[23]，研究發(fā)現(xiàn)FCεR2、ADRβ2以及LTC4的基因多態(tài)性分別與ICSs、β2激動劑以及白三烯受體拮抗劑(LTRAs)療效相關(guān)[24]。針對這些基因位點(diǎn)，開展分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗，可以做到:①評估兒童哮喘發(fā)病的遺傳風(fēng)險，判斷是否具有哮喘敏感性體質(zhì)，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、早期預(yù)防；②在臨床上，區(qū)分哮喘與毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎，尤其是針對3歲以下患兒喘息癥狀難以辨別的問題，實(shí)現(xiàn)早期診斷和預(yù)防性治療；③預(yù)測哮喘兒童發(fā)生夜間哮喘和重度哮喘的風(fēng)險，輔助臨床實(shí)施前瞻性治療；④根據(jù)兒童遺傳特征，針對性的選擇藥物和治療方案，實(shí)現(xiàn)個體化治療。除了葉酸代謝障礙遺傳檢驗和兒童哮喘遺傳檢驗之外，乳腺疾病、骨質(zhì)疏松、胰島素抵抗、兒童肥胖、兒童鈣營養(yǎng)、藥物性耳聾等分子醫(yī)學(xué)檢驗在婦幼保健系統(tǒng)中也有廣泛應(yīng)用。