膿毒癥相關性腦病的檢查和治療最新研究探究

　　摘要：膿毒癥相關性腦病(SAE)是由膿毒癥引起的一種彌漫性腦功能障礙，其特征為無中樞神經系統感染，臨床上主要表現為與膿毒癥有關的精神狀態及意識水平的改變。SAE早期的臨床表現沒有特異性，缺乏有效的診斷方法，導致患者住院時間延長、致殘率及病死率增加及出院后進一步的認知功能障礙。目前，SAE常用的輔助診斷方法包括意識狀態的評估、相關的生化檢查、神經電生理及影像學檢查。該文對SAE的診斷及治療進展進行綜述，以期加深人們對SAE的認識，提高臨床上SAE的診斷及治療水平。

　　關鍵詞：膿毒癥; 膿毒癥相關性腦病; 腦電圖; 磁共振波譜分析; 經顱多普勒超聲;

　　《中國中醫基礎醫學雜志》1995年創刊，是由國家中醫藥管理局主管、中國中醫科學(研究)院基礎理論研究所主辦，以集中、快速反映我國中醫基礎理論研究最新成果、最新進展為特色的全國唯一一家中醫理論研究期刊。

　　膿毒癥是由感染誘發宿主反應失調引起的致命性器官功能障礙，膿毒癥及其相關并發癥是導致危重癥患者死亡的主要原因[1].膿毒癥相關性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是膿毒癥常見的并發癥之一，與膿毒癥患者的預后不良和長期認知功能障礙有關，也是危重癥患者中最常見的腦病類型。SAE的臨床表現多種多樣，目前缺乏統一的診斷標準。臨床上，重癥患者因鎮靜、機械通氣、應用肌松藥物等治療干預措施，導致SAE的發病率不同，從9%~71%均有報道[2,3].由于缺乏特異的早期診斷方法和特效的治療手段，SAE患者的病死率及相關并發癥的風險增加，給患者家庭及社會帶來極大的經濟負擔。該文對SAE的臨床表現、意識狀態的評估、生化檢查、神經電生理及影像學檢查和SAE的治療進展進行綜述，以期通過早期發現、早期診斷及早期有效的治療，降低SAE患者的病死率，減少住院時間，預防相關并發癥的發生，提高患者的生存率及生存質量。

　　1 SAE的臨床表現

　　除了膿毒癥相關的臨床表現，SAE的主要臨床表現為精神狀態的改變，尤其是意識水平和認知功能的改變。SAE可發生在膿毒癥早期或晚期：膿毒癥早期發生SAE的患者，其臨床癥狀不僅表現為全身炎癥反應綜合征和膿毒癥相關的癥狀，還表現為定向障礙、行為改變、注意力不集中、易怒等精神癥狀;膿毒癥晚期發生SAE的患者，其臨床癥狀主要表現為認知障礙，有時表現為人格改變或抑郁狀態，更有可能表現為局灶性和全身性癲癇發作[4].SAE的臨床表現各種各樣，為能夠早期診斷SAE,需要進行神經系統查體，排除中樞神經的其他病變，然后將相關的評估量表及其他的輔助檢查結果作為SAE診斷的參考指標，最終達到早期診斷、早期治療的目的。

　　2 SAE意識狀態的評估

　　2.1 蒙特利爾認知評估量表

　　蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)是篩查認知功能障礙的一種工具，其特點為可行性，已被許多人所接受[5].針對急診患者，MoCA檢測內容簡單、操作容易，且MoCA具有詳細的評分規則，醫師評估時間短，可迅速得出結果。目前，國際上廣泛推薦使用篩查認知功能障礙的量表是MoCA.SAE早期的臨床表現結合MoCA的自身特點，使利用MoCA評估膿毒癥患者的認知功能進而早期篩查SAE成為可能。當MoCA≥26分時為正常認知功能的患者，不考慮SAE的可能;當MoCA<26分時高度懷疑SAE.研究發現，MoCA篩查SAE時的特異度、靈敏度、漏診率分別為0.963、0.776、0.223,表明其特異度較好，靈敏度較差，漏診率較高，因此在臨床上依據MoCA測試結果評估存在認知功能障礙的膿毒癥患者時，應進一步評估是否存在SAE;評估不存在認知功能障礙的患者時，需要注意觀察患者病情變化，及時調整診治方案[6].MoCA對患者的理解能力和操作能力要求較低，可作為急診膿毒癥患者SAE的篩查工具。

　　2.2 重癥監護室鎮靜和非鎮靜病人的意識狀態評估

　　鎮靜病人每日中斷鎮靜有助于評估患者的精神狀態，然而中斷鎮靜卻不一定使病人成功蘇醒，且許多情況下病人醒來時會伴隨焦慮，影響精神狀態的評估。中斷鎮靜時，病人發生昏迷或躁動不能歸因于SAE,可能由鎮靜藥物劑量累積或停用鎮靜劑所導致;許多氣管插管危重癥患者可能會自行拔管或與呼吸機同步不良，因此中斷鎮靜也并不總是可行的[7].

　　里士滿躁動-鎮靜量表(richmond agitation-sedation scale,RASS)可以評估危重癥患者的鎮靜程度及意識狀態水平[7],是一種可量化意識水平的觀察性量表。Han等[8]研究發現，除0分以外，RASS對譫妄的敏感性和特異性高，當RASS>+1或<-1分時，幾乎可以診斷譫妄。臨床上，對重癥患者常規行RASS評估是必要的，患者的RASS異常與6個月內病死率增高相關[9].

　　格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma score,GCS)在腦損傷評估中具有重要作用，為臨床評估意識障礙提供了一種實用的方法[10].GCS是評估SAE的有效工具，可用于SAE的診斷和預后，且SAE的死亡率與GCS的評分有關。對于鎮靜患者，采用RASS和GCS評估膿毒癥患者是否發生SAE,對預后具有一定的預測作用。

　　ICU意識紊亂評估法(confusion assessment method for the intensive care unit,CAM-ICU)可從意識狀態的突然改變或反復波動、注意力不集中、思維無序及意識水平改變等方面評估患者的認知功能。對于非鎮靜患者，可直接通過CAM-ICU方法評估其精神狀態。有研究發現，當重癥護士采用CAM-ICU評估患者的精神狀態時，敏感性僅為41%~47%,特異性約為98%[7],提示臨床上應用CAM-ICU時，應注意加強相關人員的培養。

　　3 SAE相關的生化檢查

　　3.1 S100β

　　S100β是S100蛋白家族的成員，主要存在于星形膠質細胞的細胞質和細胞核中，只有在血腦屏障被破壞時才能進入血液[11].外周血中S100β是血腦屏障破壞的外周標記物，其濃度的變化與中樞神經系統疾病有關。SAE患者的血清S100β明顯升高，說明S100β水平升高是SAE發生的一個危險因素;血清S100β診斷SAE效能強，可預測SAE相關的臨床預后[12].研究發現，S100β水平為0.131 μg/L時，診斷SAE的特異性為67.2%,敏感性為85.4%;S100β水平為0.197 μg/L時，可預測住院死亡率，其特異性為76.4%,敏感性為64.4%[13].S100β診斷SAE時敏感性較高，特異性不高，是因為其他細胞也可產生S100β，例如軟骨細胞、脂肪細胞和黑色素細胞，所以外周血中S100β的水平升高不一定都是由SAE導致的[14].雖然S100β是一種很有前途的生物標志物，但是利用S100β診斷SAE仍需進一步的研究[15].

　　3.2 神經特異性烯醇酶

　　神經特異性烯醇酶(neuron-specific enolase,NSE)是神經損傷的特異性血清標志物之一。由于NSE主要局限于神經元的細胞質中，所以腦脊液或血液中的NSE濃度增加表明神經細胞的結構損傷。Streitburger等[16]研究發現，血清NSE與性別無相關性，與局部灰質結構有關。腦組織損傷時，NSE被釋放到血液和腦脊液中，可作為SAE潛在的血清生物標志物，用于SAE的診斷和預后[14].目前國內外研究證實，血清中NSE的濃度與腦脊液中NSE的濃度呈正相關，與急性腦損傷程度呈負相關，表面血清NSE可作為判斷腦損傷程度和評估預后的靈敏指標。NSE水平與急性生理和慢性健康評分II(acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)的分值呈正相關。NSE水平越高，APACHE II得分越高，腦損傷程度越重[17].占凌輝等[18]研究發現，SAE患者的血清NSE水平明顯升高，提示血清NSE水平對評估SAE患者的神經系統損傷程度具有一定的臨床價值。馮清等[19]研究發現，血清NSE水平的變化趨勢與腦損傷程度具有一定聯系，某些程度上可作為動態檢測SAE時的腦損傷標志物。在治療膿毒癥的過程中，NSE和S100β的水平均出現不同程度降低，在治療的第3天，腦損傷相關標志物NSE和炎性標志物白介素6(interleukin-6,IL-6)的水平均降低，可能是因為機體炎癥反應在治療中得到控制，使腦損傷程度減輕;馮清等[19]還發現腦損傷標志物NSE聯合炎性細胞因子標志物IL-6檢測更有利于SAE的診斷。

　　3.3 鈣結合蛋白A8

　　鈣結合蛋白A8(calcium-binding protein A8,S100A8)可以調節損傷相關分子模式的識別，在免疫應答中與相關的模式識別受體結合。研究表明，S100A8在炎癥發生中起著重要的作用[20].細胞外蛋白S100A8主要通過與細胞膜上Toll樣受體4 (TLR4)結合從而在細胞內信號通路中發揮作用。腫瘤壞死因子受體相關因子6 (necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)是介導腫瘤壞死因子受體家族與白介素1受體/Toll樣受體家族相互作用的重要信號轉導因子。臨床研究發現，SAE患者外周血S100A8和TRAF6水平均升高，可能與SAE的嚴重程度有關，對SAE患者的預后具有預測作用;S100A8對SAE的診斷特異性較好、敏感性較弱，其可能是SAE診斷和預測SAE預后較好的生物標志物之一[20].

　　4 SAE相關的神經電生理及影像學檢查

　　4.1 腦電圖

　　腦電圖(electroencephalogram,EEG)是識別SAE最靈敏的技術之一，作為一種有價值的輔助診查工具，即使在神經系統檢查正常的膿毒癥患者中，也可以發現SAE患者的腦電圖異常，表現為輕度彌漫性的可逆慢波。EEG中的一些變化，如周期性或節律性模式變化及特殊的θ和δ活性變化，主要與鎮靜患者的SAE有關;而惡性三相波的發生、爆發抑制或腦電不活動模式不可能由鎮靜導致[4].EEG的變化與SAE的嚴重程度有關。老年患者，尤其是感染時間較長、GCS值較低的女性老年患者，在SAE加重期會出現EEG抑制，導致患者醫院內病死率增加[21].研究發現，膿毒性休克患者的ECG多表現為彌漫性抑制狀態，其抑制程度可以反映腦損傷的程度，腦電頻率的改變作為腦損傷的預警指標較為敏感，其振幅的下降常提示腦損傷程度加重[22].ECG反應缺乏與出院后1年內的病死率增加有關[23].

　　4.2 經顱多普勒超聲

　　經顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD)可以檢測膿毒癥患者腦組織血液的灌注變化。腦灌注的改變在SAE的病理中發揮重要作用。SAE患者的腦血流量減少，腦血管阻力增加，而TCD可以無創實時監測腦血流量變化，診斷SAE[4].有研究認為，TCD 不能直接測量腦血流量，但大腦中動脈的流速變化可以反映腦血流量的變化，TCD可以據此評價腦灌注[24].TCD也可評價血管搏動指數(pulsatility index,PI,腦血管阻力指標之一)的變化。SAE患者腦微循環改變的特征是灌注的微血管密度降低，而灌注的微血管密度降低與腦血管阻力的增加有關。研究發現，膿毒癥最初24h內測量的PI與SAE的臨床表現有關。PI值為1.3可作為臨床實踐中的一個臨界點，在膿毒癥早期，當PI>1.3時與SAE的臨床癥狀有關;但在膿毒癥發病后72h測定的PI值與膿毒癥患者譫妄的發生無關[25].由于膿毒癥患者的腦灌注變化隨時間的變化不同，因此，TCD在SAE診斷中的應用仍需研究。

　　4.3 磁共振波譜分析

　　磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)作為一種無創性、非侵入性的技術，可以對活體組織內的代謝化合物進行定量分析，顯示 N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)/肌酸(creatine,Cr)比值的變化。在膿毒癥大鼠的海馬體中發現，與對照組比較，膿毒癥后6h組NAA/Cr比值明顯降低，與6h組比較，12h和24h組海NAA/Cr比值均明顯降低，通過研究膿毒癥大鼠的海馬體發現，海馬體的細胞凋亡率和NAA/Cr比值的下降一致，證明NAA/Cr比值與海馬體的細胞凋亡率相關[26].Sharshar等[27]研究證實，誘導海馬體中的細胞凋亡是腦功能障礙發病機制的重要組成部分。在膿毒癥小鼠中，腦MRS檢測到代謝組學的數量變化與觀察到的細胞凋亡率一致，這被認為是一種檢測膿毒癥大鼠腦損傷的合適的方法，可以作為早期SAE的診斷[26].研究發現，膿毒癥引起的腦損傷可通過磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)來記錄[28],MRI作為大腦微血管炎癥介導的并發癥的一種研究方法，已被廣泛地用于研究膿毒癥小鼠的腦并發癥，其成為檢測膿毒癥早期神經損傷的一種有效工具[29].曾有案例報道，MRI檢查發現SAE患者發生廣泛腦部病變，在兩側基底節、丘腦、小腦、腦干和大腦等部位出現與SAE病理生理相關的異常表現[30],但關于MRI在SAE患者中臨床應用的相關報道很少。膿毒癥患者病情危重，很少能擺脫呼吸機及相關的輔助治療，不能離開重癥監護病房，且MRI檢查時間長，需要特殊的環境，有時候還需要病人配合，因此SAE患者早期很少能通過MRI檢測出來。目前，MRI在SAE診斷中的應用大部分是與動物相關的研究，在臨床方面的應用是否可行并有效是一個急需解決的問題。

　　4.4 CT

　　CT(computed tomography,CT)頭顱掃描是排除顱內病變的一種有效工具，神經系統查體發現有相關顱內病灶的患者應立即進行CT檢查。膿毒癥患者頭顱CT影像學中可以觀察到腦白質的變化[31].SAE患者的CT表現各種各樣，主要表現為腦室、腦溝變窄甚至消失，白質與灰質邊界模糊不清等，與其他腦病的CT相比無特異性[32],目前利用CT診斷SAE有待商榷。

　　5 SAE的治療和展望

　　5.1 常規治療

　　常規治療主要是針對膿毒癥的一些治療方法，如積極尋找病因、控制炎癥反應、根據膿毒癥不同病程中的臨床表現給予相應的對癥治療等。對于疑似SAE的患者，在積極尋找腦病原因的同時，應根據臨床經驗和藥敏結果及早應用有效的抗生素控制感染，減輕全身炎癥反應，降低對腦組織的損害。還應注意在疾病的發展過程中進行必要的器官支持治療，保護重要臟器，防止因其他器官的功能障礙進一步加重腦組織的損傷。

　　5.2 新的治療

　　SAE的病理生理特點比較復雜，目前針對SAE的新的治療研究主要集中在控制腦組織的炎癥反應、減輕腦組織氧化應激造成的損傷及增強腦組織的保護作用。最近發現，在褪黑素治療的SAE小鼠中，可通過控制全身炎癥反應和減輕氧化應激損傷提高SAE的生存率，還可通過恢復海馬腦源性神經營養因子的表達改善異常的神經行為，表明褪黑素對膿毒癥相關的器官損傷及大腦功能障礙有潛在的治療作用[33].人類胃腸道中定居的腸道菌群由各種微生物組成，其可通過腸道-微生物-大腦軸在大腦功能中發揮作用[34].研究發現，膿毒癥患者腸道菌群的組成發生改變，通過將健康群體糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內，即糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)，可以重建新的腸道菌群，治療腸道及腸道外疾病[35].在關于SAE的實驗中，應用FMT可通過降低海馬區IL-6、TNF-α、IL-1β 的水平、減弱小神經膠質細胞的活化，減少對腦組織的炎癥反應及免疫損傷，表明FMT可作為SAE的一種治療方法[35].目前由于倫理學方面的限制，FMT未應用于臨床，但為臨床和動物研究提供了新思路和新方法。但新的治療方法還未作為臨床上治療SAE的有效手段，關于SAE的治療方法有待進一步研究。

　　6 小 結

　　對于SAE的診斷，第一步排除中樞神經直接感染導致的相關性腦病，根據既往病史排除頭部損傷所致的腦病、卒中性腦病、代謝性腦病、中毒性腦病及藥物干擾等疾病;第二步對疑似SAE的患者，先根據相關的評分量表對膿毒癥患者進行意識狀態評估，再選擇適宜、有效、經濟的生化及神經電生理和影像學檢查作為診斷SAE的臨床參考指標。雖然存在各種血清標志物及電生理檢查方法，但這些相關的輔助檢查缺乏足夠的特異性和敏感性，因此快速、簡潔、標準化的SAE的診斷工具仍是未來探索的目標。對于SAE的治療需進一步尋找從膿毒癥發生到腦組織損傷、腦功能障礙之間的聯系途徑，特異性地阻斷其中的某一步作為治療SAE的新方法。

　　參考文獻

　　[1] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8)： 801-810.

　　[2] Towner RA, Saunders D, Smith N, et al. Assessing long-term neuroinflammatory responses to encephalopathy using MRI approaches in a rat endotoxemia model[J]. Geroscience, 2018, 40(1)： 49-60.

　　[3] Zhou TY, Pan TT, Qu HP. Pathogenesis and monitoring methods of sepsis associated encephalopathy[J]. Chin J Crit Care Med, 2015, (12)： 1083-1087. [周天昀， 潘婷婷， 瞿洪平。 膿毒癥相關性腦病的發病機制與監測方法[J]. 中國急救醫學， 2015, (12)： 1083-1087.]

　　[4] Molnar L, Fulesdi B, Nemeth N, et al. Sepsis-associated encephalopathy: A review of literature[J]. Neurol India, 2018, 66(2)： 352-361.

　　[5] Mai LM, Sposato LA, Rothwell PM, et al. A comparison between the MoCA and the MMSE visuoexecutive sub-tests in detecting abnormalities in TIA/stroke patients[J]. Int J Stroke, 2016, 11(4)： 420-424.

　　[6] Liu JQ, Zhang ZL, Kong DQ, et al. Application of montreal cognitive assessment scale in the screening of sepsis-related encephalopathy[J]. Chin J Gen Pract, 2012, 11(9)： 680-682. [劉加權， 張自立， 孔德全， 等。 蒙特利爾認知評估量表在膿毒癥相關性腦病篩查中的應用[J]. 中華全科醫師雜志， 2012, 11(9)： 680-682.]

　　[7] Chaudhry N, Duggal AK. Sepsis associated encephalopathy[J]. Adv Med, 2014; 2014: 762320.

　　[8] Han JH, Vasilevskis EE, Schnelle JF, et al. The diagnostic performance of the richmond agitation sedation scale for detecting delirium in older emergency department patients[J]. Acad Emerg Med, 2015, 22(7)： 878-882.

　　[9] Han JH, Vasilevskis EE, Shintani A, et al. Impaired arousal at initial presentation predicts 6-month mortality: an analysis of 1084 acutely ill older patients[J]. J Hosp Med, 2014, 9(12)： 772-778.

　　[10] Teasdale G, Maas A, Lecky F, et al. The Glasgow Coma Scale at 40 years: standing the test of time[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(8)： 844-854.

　　[11] Donato R, Sorci G, Riuzzi F, et al. S100B's double life: Intracellular regulator and extracellular signal[J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1793(6)： 1008-1022.

　　[12] Yao B. The changes of S100β in serum and brain of rats with sepsis-associated encephalopathy[D]. Central South University, 2013. [姚波。 血清S100β在診斷膿毒癥腦病中的意義[D]. 中南大學， 2013.]

　　[13] Yao B, Zhang LN, Ai YH, et al. Serum S100beta is a better biomarker than neuron-specific enolase for sepsis-associated encephalopathy and determining its prognosis: a prospective and observational study[J]. Neurochem Res, 2014, 39(7)： 1263-1269.

　　[14] Zenaide PV, Gusmao-Flores D. Biomarkers in septic encephalopathy: a systematic review of clinical studies[J]. Rev Bras Ter Intensiva, 2013, 25(1)： 56-62.

　　[15] Sweis R, Ortiz J, Biller J. Neurology of Sepsis[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2016, 16(3)： 21.

　　[16] Streitburger DP, Arelin K, Kratzsch J, et al. Validating serum S100B and neuron-specific enolase as biomarkers for the human brain - a combined serum, gene expression and MRI study[J]. PLoS One, 2012, 7(8)： e43284.

　　[17] Zhou SJ, Bao JH, Wang YP. Clinical study on prognosis of brain injury after cardiopulmonary resuscitation assessed by serum neuron-specific enolase and acute physiology and chronic health assessment scale II[J]. Chin J Neurosurg, 2018, 51(2)： 124-126. [周賽君， 鮑劍虹， 王逸平。 血清神經元特異性烯醇化酶和急性生理與慢性健康評定量表Ⅱ評估心肺復蘇后腦損傷預后的臨床研究[J]. 中華神經外科雜志， 2018, 51(2)： 124-126.]

　　[18] Zhan LH, Cai QY, Wang JL, et al. The relationship between serum neuron-specific enolase level and sepsis-related encephalopathy[J]. J Crit Care Inter Med, 2013, 19(2)： 106-106. [占凌輝， 蔡秋雅， 王金領， 等。 血清神經元特異性烯醇化酶水平與膿毒癥相關性腦病的關系[J]. 內科急危重癥雜志， 2013, 19(2)： 106-106.]

　　[19] Feng Q, Wu L, Ai YH, et al. The diagnostic value of neuron-specific enolase, central nervous system specific protein and interleukin-6 in sepsis-associated encephalopathy[J]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2017, 56(10)： 747-751.

　　[20] Zhang LN, Wang XH, Wu L, et al. Diagnostic and predictive levels of calcium-binding protein A8 and tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 in sepsis-associated encephalopathy: A Prospective Observational Study[J]. Chin Med J (Engl)， 2016, 129(14)： 1674-1681.

　　[21] Berisavac II, Padjen VV, Ercegovac MD, et al. Focal epileptic seizures, electroencephalography and outcome of sepsis associated encephalopathy-A pilot study[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2016, 148: 60-66.

　　[22] Ma YJ, Ou YP, Guan XD. Quantitative electroencephalogram assessment of brain function in patients with septic shock[J]. Natl Med J China, 2016, 96(3)： 195-198. [馬玉杰， 歐陽彬， 管向東。 量化腦電圖評估膿毒性休克患者腦功能的變化[J]. 中華醫學雜志， 2016, 96(3)： 195-198.]

　　[23] Gilmore EJ, Gaspard N, Choi HA, et al. Acute brain failure in severe sepsis: a prospective study in the medical intensive care unit utilizing continuous EEG monitoring[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(4)： 686-694.

　　[24] Yu M, Zhan Q. Application of neuroelectrophysiological techniques in sepsis-related encephalopathy[J]. J Neurol Neurorehabil, 2017, 13(2)： 80-84. [余敏， 詹青。 神經電生理技術在膿毒癥相關性腦病中的應[J]. 神經病學與神經康復學雜志， 2017, 13(2)： 80-84.]

　　[25] Pierrakos C, Attou R, Decorte L, et al. Transcranial Doppler to assess sepsis-associated encephalopathy in critically ill patients[J]. BMC Anesthesiol, 2014, 14(1)： 45.

　　[26] Wen M, Lian Z, Huang L, et al. Magnetic resonance spectroscopy for assessment of brain injury in the rat model of sepsis[J]. Exp Ther Med, 2017, 14(5)： 4118-4124.

　　[27] Sharshar T, Gray F, Lorin de la Grandmaison G, et al. Apoptosis of neurons in cardiovascular autonomic centres triggered by inducible nitric oxide synthase after death from septic shock[J]. Lancet, 2003, 362(9398)： 1799-1805.

　　[28] Sharshar T, Carlier R, Bernard F, et al. Brain lesions in septic shock: a magnetic resonance imaging study[J]. Intensive Care Med, 2007, 33(5)： 798-806.

　　[29] Bozza FA, Garteiser P, Oliveira MF, et al. Sepsis-associated encephalopathy: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2010, 30(2)： 440-448.

　　[30] Finelli PF, Uphoff DF, Li Y. MRI manifestations of septic encephalopathy[J]. Digest World Core Med J: Clin Neurol, 2005(1)：23-23. [Finelli PF, Uphoff DF, 李源。 膿毒癥性腦病的MRI表現[J]. 世界核心醫學期刊文摘： 神經病學分冊， 2005, (1)： 23-23.]

　　[31] Oddo M, Taccone FS. How to monitor the brain in septic patients?[J]. Minerva Anestesiol, 2015, 81(7)： 776-788.

　　[32] Li DY, Wang Y. Diagnosis and treatment of sepsis-related encephalopathy[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2017, 32(6)： 404-408. [李德淵， 王楊。 膿毒癥相關性腦病的診斷與治療[J]. 中華實用兒科臨床雜志， 2017, 32(6)： 404-408.]

　　[33] Ji MH, Xia DG, Zhu LY, et al. Short- and long-term protective effects of melatonin in a mouse model of sepsis-associated encephalopathy[J]. Inflammation, 2018, 41(2)： 515-529.

　　[34] Tarr AJ, Galley JD, Fisher SE, et al. The prebiotics 3′Sialyllactose and 6′Sialyllactose diminish stressor-induced anxiety-like behavior and colonic microbiota alterations: evidence for effects on the gut-brain axis[J]. Brain Behav Immun, 2015, 50: 166-177.

　　[35] Li S, Lv J, Li J, et al. Intestinal microbiota impact sepsis associated encephalopathy via the vagus nerve[J]. Neurosci Lett, 2018, 662: 98-104.