鼻咽癌預后相關分子標志物的研究進展

　　在我國南方地區有很高的發病率。鼻咽癌的預后與許多因素相關，腫瘤的分期、病理類型、分化程度、治療方法等方面的差異都可能造成鼻咽癌患者預后的差別。關于鼻咽癌預后相關因素的研究一直是一個非常重要的課題。如果能在診斷和開始治療時就能發現哪些患者有較高的復發和轉移的機率，就可能通過各種手段盡可能的提前降低其復發轉移的風險。本文就近幾年來鼻咽癌預后相關分子標志物的研究進展進行介紹。

　　1相關分子標志物

　　1.1VEGF:2578C:突尼斯的Nasr等人[1]通過病例-對照研究發現VEGF2578C等位基因攜帶者患鼻咽癌的風險明顯增加，該基因與鼻咽癌的預后顯著相關，同時2578C攜帶的鼻咽癌患者罹患巨大腫瘤及高級別腫瘤時顯示出更強的侵襲性。目前的數據顯示這種遺傳性變型提示在鼻咽癌的發生過程中可能起到了一定作用，據此可以推測VEGF是鼻咽癌的病原之一。

　　1.2緊密連接蛋白Claudins1,4,7:臺灣的學者[2]通過對176名鼻咽癌患者隊列研究，發現緊密連接蛋白Claudin4的低表達與Claudin7的高表達與遠處轉移相關。高級別的腫瘤表現出Claudin7表達升高。此外通過Cox回歸分析發現Claudin4表達減低與Claudin7表達升高可以預測無遠處轉移患者生存率改變。因此Claudin4和Claudin7可能是一種預測遠處轉移及預后的新型生物標記物。

　　1.3ERCC1:香港學者[3]通過對258名分級為III-IVB的無角質鼻咽癌患者進行研究，通過多因素分析發現ERCC1是無近處轉移生存時間的獨立預后因素，同時在無轉移存活率和總存活率兩項指標有統計學意義，ERCC1表達高的鼻咽癌近處局灶轉移的風險增加兩倍(95%可信區間l,1.02-3.85)。研究預示了ERCC1表達有修復放療損傷的作用。ERCC1的高表達預示著局灶轉移的風險增加，而化療的結局受ERCC1表達影響不大。

　　1.4CCL2和TNF-α:中國廣州的研究者[4]對297名治療前鼻咽癌患者CCL2和TNF-α表達水平進行檢測分析發現CCL2和TNF-α表達高的患者其五年總生存率和五年無遠處轉移生存率低于CCL2和TNF-α表達低的患者。CCL2和TNF-α表達均陽性的患者五年總生存率和五年無遠處轉移生存率最低，僅有一項陽性者較高，而兩項指標均陰性者最高。研究同時發現在顱底浸潤嚴重的患者以及存在遠處骨轉移的患者其CCL2和TNF-α表達水平顯著升高，多因素Cox回歸分析表明T/N/M分級、化療、CCL2和TNF-α水平是鼻咽癌患者總生存時間和無遠處轉移生存時間的獨立預測因素。

　　1.5Bcl-2:臺灣學者[5]對1996年至2000年間新診斷鼻咽癌且接受大劑量放射線治療的145名鼻咽癌患者進行研究。其中47名患者(32.4%)bcl-2呈陽性，bcl-2表達水平與淋巴結轉移顯著相關，bcl-2陰性的患者無病生存率顯著提高。Cox回歸模型進一步揭示只有bcl-2表達水平和腫瘤分級IV級與鼻咽癌預后有關。體外研究發現使用bcl-2抑制劑HA14-1可以抑制腫瘤轉移和 HONE-細胞中MMP-2的表達水平。Bcl-2表達水平是鼻咽癌的預后因子之一，抑制MMP-2的表達可能是降低腫瘤轉移風險的重要因素。

　　1.6E-cadherin(鈣粘著糖蛋白):突尼斯的Ben等人[6]通過聚合酶鏈反應和限制斷片長度多態體分析方法對比研究162名鼻咽癌患者和140名健康突尼斯人鈣粘著糖蛋白-160C/A啟動區的變異。研究發現-160C/A等位基因的存在增加了鼻咽癌的發病率，AA/CA基因同CC基因型相比罹患鼻咽癌的風險分別為4.12和1.8倍。同時研究發現鈣粘著糖蛋白的多樣性與年輕人鼻咽癌的發生存在相關性。

　　1.7BCL2L12:突尼斯的學者Fendri等人[7]通過定量分析89名鼻咽癌患者的RNA水平。研究發現未分化癌患者的BCL2L12表達水平高于未角化癌。BCL2L12表達水平與腫瘤轉移存在正相關。BCL2L12表達陽性的患者無病生存時間更短。Cox回歸分析揭示BCL2L12可能是一種新型的提示短期內腫瘤復發的獨立預后指標。

　　1.8Wnt-1 和 β-catenin:中國廣東的學者[8]通過免疫組化方法檢測了111名鼻咽癌患者的Wnt-1 and β-catenin表達水平。研究發現β-catenin在64名患者中被檢測到，占比57.7%，其中晚期鼻咽癌患者的表達水平更高。β-catenin表達水平高的患者無復發生存時間，無轉移生存時間，無疾病進展生存時間均降低。Cox回歸分析揭示β-catenin的出現預示著預后不佳。Wnt-1在68被檢測到，占比61.3%，但是未發現其對生存時間的影響。β-catenin可能是影響鼻咽癌預后的因素。

　　1.9LATS2:中國廣州的學者[10]對220名鼻咽癌患者進行免疫組化分析。結果在其中178名鼻咽癌患者中檢測發現LATS2蛋白。進一步研究發現僅36.7%的鼻咽癌患者存在甲基化，而在所有的鼻咽部慢性感染者均檢出甲基化。抑制LATS2表達可以導致腫瘤生長受到抑制，腫瘤細胞出現凋亡，S期細胞增加。LATS2可能在鼻咽癌發生過程起重要作用，抑制LATS2的過度表達，也許可以抑制腫瘤的生長。

　　1.10CENP-F:中國廣州的學者[10]檢測202名鼻咽癌患者的病理石蠟切片組織中的CENP-F表達水平。研究發現CENP-F mRNA和蛋白表達水平在鼻咽癌腫瘤患者比正常鼻咽上皮細胞高，98名(48.5%)鼻咽癌患者CENP-F表達顯著升高，統計學分析發現CENP-F高表達與T分類，臨床分級，顱底浸潤以及遠處轉移呈正相關，而與整體生存率呈負相關。多元回歸分析表明CENP-F是鼻咽癌預后的獨立因素，ZOL或者可以通過影響FTI-277CENP-F而提高鼻咽癌對順鉑治療的敏感性。

　　1.11LMP-1和mTOR:中國廣州的學者[11]通過微點陣分析法研究LMP-1和mTOR信號通路以及鼻咽癌臨床特征之間的關系。研究發現LMP-1過度表達正調節mTOR信號通路，這種調節可能是通過磷酸化AKT/mTOR/P70S6K/4EBP1實現。降低EB病毒陽性的鼻咽癌患者LMP-1水平可以降低p-mTOR和p-4EBP1的表達。在鼻咽癌患者LMP-1的水平與p-mTOR，p-P70S6K 和 p-4EBP1表達密切相關。p-P70S6K，p-4EBP1以及LMP1與鼻咽癌總生存率明顯相關，而p-mTOR與之沒有相關性。然后僅有LMP1是鼻咽癌預后的獨立因素。mTOR信息通道由LMP1調節，LMP1和影響mTOR信息通道的基因p-P70S6K和p-4EBP1是鼻咽癌預后的生物標記物。

　　1.12COX-2:新加坡的學者Loong等人[12]通過對當地進行放療以及同時進行放化療的鼻咽癌患者隨機比對臨床試驗檢測其COX-2水平。58%的患者COX-2水平可忽略或弱表達。14%的患者中度表達，28%強表達。COX-2低表達水平的患者整體中位生存時間下降，僅有1.3年，而無表達者為6.3年，強表達者為7.8年。研究結果與其他文獻報道相反，本地鼻咽癌患者COX-2的過量表達似乎預示著具有更佳的預后。

　　2小結

　　伴隨著新技術、新方法的產生和發展，各種有關鼻咽癌預后分子標志物的研究也在不斷進展，這可能給鼻咽癌的診治帶來很多更有意義的幫助。